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众所周知，内分泌治疗是多数乳腺癌患者治疗中不可或缺的手段，雌激素受体（ER）则是内分泌治疗主要的打击目标之一。然而实话实说，别看内分泌治疗的使用都几十年了，但相关的机制层面研究还是在不断刷新着认知，比如随着乳腺癌逐步迈入免疫治疗时代，ER信号对免疫应答也必然存在影响[1]，这个谜题就需要科学界一点点揭示清楚。
近日，美国杜克大学医学院研究团队在Science Advances期刊发表的最新研究成果，就揭示了此前并不为人所知的一种雌激素促癌机制：雌激素可同时减少外周和肿瘤部位的嗜酸性粒细胞，以抑制抗肿瘤免疫应答，而有效抑制ER、阻断雌激素信号，就有利于免疫检查点抑制剂（ICB）起效[2]。
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相比其它类型的血细胞或免疫细胞，嗜酸性粒细胞在奇点糕这儿确实露脸不多，但已有不少基础研究显示它们可能通过多种机制影响免疫应答，比如直接识别并与癌细胞结合介导T细胞杀伤、类似过敏反应时一样释放各种细胞因子等等，在多种实体瘤中还识别出了有明确特点的肿瘤相关组织嗜酸性粒细胞（TATE），它们的存在是提示患者良好预后的信号[3-4]。
而包括雌激素在内的性激素，恰好是正常生理条件下嗜酸性粒细胞水平的主要“操盘手”[5]，那在癌症中情况也一样吗？研究者们基于上述猜想，首先分析了一项ER阳性乳腺癌回顾性队列研究的资料，发现在启动内分泌治疗或使用GnRH激动剂抑制卵巢功能后，患者的嗜酸性粒细胞计数明显上升，而内分泌治疗前的化疗并不会导致计数明显改变。
内分泌治疗或GnRH激动剂治疗，会使乳腺癌患者的嗜酸性粒细胞计数明显上升
初步小鼠实验则显示，直接用雌激素处理会在促进乳腺癌进展的同时，导致小鼠外周血和肿瘤内的嗜酸性粒细胞数量一并减少，受害者就包括TATEs（特征为CD45+SSChighSiglecF+CD11b+Ly6GlowMHCIIlow）；虽然巨噬细胞、T细胞等其它免疫细胞组分也会受到影响，但仅清除嗜酸性粒细胞，就会使雌激素剥夺处理的抑癌效应完全消失。
进一步的体外实验中，研究者们证实雌二醇（E2）处理，会同时抑制成熟嗜酸性粒细胞的细胞活性、增殖能力乃至细胞毒效应，且会特异性专门影响TATEs；虽然在数量减少的同时，E2也会上调嗜酸性粒细胞激活固有免疫应答和炎症反应的功能，但数量大幅减少的弊还是大过这点小小的利，所以嗜酸性粒细胞对抗肿瘤免疫应答的正向作用就明显减少了。
E2处理对嗜酸性粒细胞的影响是多方面的，乃至稍显自相矛盾，但整体而言弊大于利
研究者们又专门证实，在嗜酸性粒细胞内响应雌激素的具体ER类型就是经典的ERα，阻断其功能就可有效减少雌激素的促癌作用，那以选择性雌激素受体降解剂（SERD）为代表的各种内分泌治疗可就有用场啦，虽说老将氟维司群由于药理特性不佳，没能在实验中明显见效，但在研新药lasofoxifene就可通过提高嗜酸性粒细胞数量有效抑癌，并且能够与ICB治疗协同增效，说不定这种联合治疗策略，就是免疫治疗在ER阳性乳腺癌中的破局正解呢。
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参考文献：
[1]Velez M A, Burns T F, Stabile L P. The estrogen pathway as a modulator of response to immunotherapy[J]. Immunotherapy, 2019, 11(13): 1161-1176.
[2]Artham S, Juras P K, Goyal A, et al. Estrogen signaling suppresses tumor-associated tissue eosinophilia to promote breast tumor growth[J]. Science Advances, 2024, 10(39): eadp2442.
[3]Grisaru-Tal S, Itan M, Klion A D, et al. A new dawn for eosinophils in the tumour microenvironment[J]. Nature Reviews Cancer, 2020, 20(10): 594-607.
[4]Blomberg O S, Spagnuolo L, Garner H, et al. IL-5-producing CD4+ T cells and eosinophils cooperate to enhance response to immune checkpoint blockade in breast cancer[J]. Cancer Cell, 2023, 41(1): 106-123.
[5]Artham S, Chang C Y, McDonnell D P. Eosinophilia in cancer and its regulation by sex hormones[J]. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2023, 34(1): 5-20.
本文作者丨谭硕