徐兵河院士：一文盘点改变乳腺癌临床实践的中国原创性研究

肿瘤时间

2024-10-09 20:20

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引言


在第 27 届全国临床肿瘤学大会暨 2024 年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会的盛大全体会议上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士以「引领乳腺癌临床实践变革的中国原创研究」为议题发表了主题演讲。此次演讲不仅彰显了中国在乳腺癌研究领域取得的重大突破与原创性贡献，更为全球乳腺癌治疗策略的优化与革新提供了宝贵的中国智慧与方案。为了更广泛地传播这一重要学术成果，「丁香园肿瘤时间」特别对徐兵河院士的精彩发言进行了全面梳理与总结，旨在将中国乳腺癌研究的最新进展与前沿动态呈现给广大医疗工作者及关注肿瘤健康的读者。本次讲课从激素受体（HR）阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）和人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌三个方面展开。



全球乳腺癌防治事业任务艰巨，中国学者贡献学术智慧及力量




根据 GLOBOCAN 2022 的最新数据，乳腺癌在全球范围内已成为女性癌症发病率与死亡率均居首位的疾病，其新发病例数量近 230 万例，而死亡病例则高达 67 万例，凸显了乳腺癌的严峻形势。在我国，国家癌症中心发布的报告进一步指出，乳腺癌的新发病例数达到了惊人的 35.72 万例，在女性癌症总发病例数中占比显著（15.6%），紧随肺癌（40.19 万例）之后，位列第二。

值得注意的是，尽管我国乳腺癌的治疗手段不断进步，但其发病率仍呈现出持续上升的趋势，且患者的 5 年生存率与发达国家相比尚存差距。在科研领域，中国乳腺癌研究正经历着从「参与国际研究」到「引领原创性突破」的深刻转变。科研工作者们一步一个脚印，扎实前行，如今已有众多中国原创性研究成功应用于乳腺癌的临床实践，为改善乳腺癌患者的预后和生活质量带来了希望。这一系列的成就不仅体现了中国在乳腺癌研究领域的快速发展，也为全球乳腺癌防治贡献了中国智慧和力量。



HR+ 乳腺癌：化疗、CDK4/6 抑制剂、HDAC 抑制剂...全面开花



达尔西利是由我国自主研发的新型 CDK4/6 抑制剂。DAWNA-1 研究是徐兵河院士牵头开展的一项评估达尔西利联合氟维司群治疗既往接受过内分泌治疗复发或进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的随机双盲 Ⅲ 期临床试验[1]。在期中分析中，DAWNA-1 达到了其主要终点，达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群可显著延长患者的无进展生存期（PFS），两个治疗组的中位 PFS 分别为 15.7 vs. 7.2 个月（HR = 0.42，95%CI：0.31-0.58，P ＜ 0.0001）。DAWNA-1 研究曾在 2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告的形式亮相。2021 年 11 月 4 日，该研究成果的论文在国际顶级期刊 Nature Medicine 上正式发表。

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图 1. DAWNA-1 在 2021 年 ASCO 年会的报道数据

后续开展的 DAWNA-2 临床研究同样是徐兵河院士牵头开展的一项旨在评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为 HR+/HER2− 晚期乳腺癌患者一线治疗的多中心、随机对照、双盲的 Ⅲ 期临床试验[2]。入组的 HR+/HER2− 晚期乳腺癌患者按照 2:1 比例随机分组接受达尔西利 + 来曲唑/阿那曲唑或安慰剂 + 来曲唑/阿那曲唑治疗。结果显示达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者一线治疗中展现出 PFS 的显著改善，研究者评估的中位 PFS 为 30.6 vs. 18.2 个月（HR = 0.51；95%CI：0.38-0.69，P ＜ 0.0001）。DAWNA-2 研究入组的患者均为中国人群，该研究结果为 HR+/HER2- 乳腺癌患者的一线治疗增添了更多的中国循证医学证据。2023 年 5 月，DAWNA-2 研究结果发布于国际肿瘤学领域顶级期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）。

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图 2. DAWNA-2 在 2022 年 ESMO 大会上报道的数据

与西方国家不同的是，在包括中国在内的亚洲的乳腺癌患者大部分（55%-60%）为绝经前女性乳腺癌，但依维莫司联合内分泌治疗对绝经前妇女的益处尚不明确。MIRACLE 研究是一个 2 期、多中心、随机、对照研究，其研究目的为解答绝经前 HR 阳性晚期乳腺癌接受靶向药物 mTOR 抑制剂依维莫司的治疗疗效[3]。患者以 1:1  的比例随机分配接受依维莫司加来曲唑或单独使用来曲唑。两组均接受了皮下注射戈舍瑞林（3.6 mg，q28d）治疗。如果发生疾病进展，则允许来曲唑组中的患者交叉接受依维莫司 + 来曲唑，研究主要终点为 PFS。研究结果显示依维莫司联合来曲唑治疗的 HR+/ERBB2-（即 HR+/HER2-）晚期乳腺癌绝经前患者的 PFS 显著长于单独接受来曲唑治疗的患者，中位 PFS 为 19.4 vs. 12.9 个月（HR = 0.64；95%CI：0.46-0.89，P=0.008）。来曲唑组交叉依维莫司治疗后中位 PFS 为 5.5 个月（95%CI：3.8-8.2 个月）。研究证实了依维莫司在绝经前 HR + 乳腺癌治疗的有效性，其结果发表于 2021 年的 JAMA Oncology。

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图 3. MIRACLE 研究在 2021 年 JAMA Oncology 上的数据报道

表观遗传修饰在内分泌治疗中发挥重要作用，雌激素受体（ER）启动子中组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC）活性增加能够抑制 ER 表达，导致内分泌治疗耐药。因此靶向抑制 HDAC 有助于恢复及增加 ER 敏感性，同时能够引起肿瘤细胞周期阻滞及凋亡。西达本胺是一种靶向 HDAC 的小分子抑制剂，III 期临床试验 ACE 研究旨在评估西达本胺在内分泌治疗复发或进展的绝经后 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的疗效和安全性[4]，患者以 1:1 的比例随机分配接受西达本胺 + 依西美坦或单独依西美坦治疗，研究结果显示西达本胺联合依西美坦较依西美坦单药能够延长患者 PFS，中位 PFS 为 7.4 vs. 3.8 个月（HR = 0.75；95%CI：0.58-0.98，P = 0.033）。该研究为绝经后 HR 阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，研究结果刊登于 2019 年 Lancet Oncology。

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图 4. ACE 研究在 2019 年 Lancet Oncology 的数据报道

恩替司他也是靶向 HDAC 的小分子抑制剂，针对该药开展了一项与西达本胺设计相同的 III 期临床研究，该研究入组既往经历至少一线内分泌治疗后进展或难治的 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌女性患者，以 2:1 随机分配接受恩替司他或安慰剂联合依西美坦治疗[5]。该研究入选 2021 年第 44 届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）的六项重磅研究之一，并应邀发表于中国药学学报英文版。结果显示，独立审查委员会（IRC）评估的中位 PFS 为 6.32 vs. 3.72 个月（HR = 0.74；95%CI 0.57-0.96，P ＜ 0.001）。该研究进一步确认了 HDAC 抑制剂的安全性和疗效，使晚期乳腺癌患者有了更多治疗选择。

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图 5. 恩替司他的 Ⅲ 期研究发表于 2021 年 SABCS 的数据报道

长期以来，在紫杉类和蒽环类耐药后的晚期乳腺癌阶段，都面临着化疗药物选择较为贫瘠的窘迫局面。由我国自主研发的优替德隆是埃坡霉素类似物，属于非紫杉类微管抑制剂，通过抑制微管聚合发挥抗肿瘤作用。该药物开展的 III 期临床试验 BG01-1323L 旨在评估优替德隆联合卡培他滨在经治的晚期乳腺癌疗效和安全性[6]。结果显示在既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的复发或转移性乳腺癌患者中，与卡培他滨单药相比，优替德隆联合卡培他滨可改善患者中位 PFS，两个治疗组的 PFS 分别为 8.44 vs. 4.1 个月（P ＜ 0.0001）。该研究结果两次入选 ASCO 年会口头报告，其研究结果全文 2017 年发表于 Lancet Oncology，OS 最终分析结果全文 2021 年发表于 Annals of Oncology。Nature Review Clinical Oncology 对该研究发布一篇特评并给予高度评价。

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图 6. BG01-1323L 研究在 2018年ASCO 年会上的数据报道



TNBC：从化疗优化到免疫联合，再到 TROP-2 ADC



三阴性乳腺癌预后不佳，化疗是转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的治疗基石。直至今天，含铂化疗治疗 mTNBC 的地位仍存争议。我国开展的一项铂类药物一线治疗晚期三阴性乳腺病 II 期临床研究，入组患者随机分配接受多西他赛 + 顺铂（TP）或多西他赛 + 卡培他滨（TX）治疗，主要研究终点为 PFS，次要研究终点为总生存期（OS）和安全性[7]。研究结果显示，晚期三阴性乳腺癌一线治疗疗效方面，TP 优于 TX，中位 PFS 为 10.9 vs. 4.8 个月（HR = 0.29；95%CI 0.14-0.57，P ＜ 0.001），中位 OS 为 32.8 vs.21.5 个月（HR = 0.41；95%CI 0.18-0.92，P ＜ 0.027）。该研究结果发表于 2014 年 Annals of Oncology。

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图 7. mTNBC 一线 TP vs.TX 化疗的 Ⅲ 期研究在 Annals of Oncology 的数据公布

CBCSG006 研究同样是一项评估含铂化疗治疗三阴性乳腺癌的 III 期临床研究[8-9]，该研究入组的初治 mTNBC 患者，分别接受一线吉西他滨 ＋ 顺铂（GP）方案，或吉西他滨 ＋ 紫杉醇（GT）方案化疗。研究结果显示含铂化疗 GP 方案治疗组的客观缓解率（ORR）和 PFS 更优，中位 PFS 分别为 7.73 vs. 6.47 个月（HR = 0.692，P = 0.009），亚组分析结果显示携带胚系 BRCA1/2 突变患者经含铂方案治疗的疗效数据绝对值更优。该研究结果证明了顺铂联合吉西他滨在 mTNBC 中的优越疗效，不仅改变了国内乳腺癌治疗现状，也得到了国际同行的高度认可、收录于德国乳腺癌治疗指南，被推荐作为 mTNBC 的一线化疗优选。该研究结果先后发布于 Lancet Oncology 和 Annals of Oncology。

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图 8. CBCSG006 研究在国际期刊上的数据公布

PATTERN 研究是由邵志敏教授牵头的一项旨在探索卡铂联合紫杉醇（PCb）对比当时指南推荐的环磷酰胺 + 表柔比星 + 氟尿嘧啶序贯多西他赛（CEF-T）方案作为早期 TNBC 术后辅助治疗的随机 III 临床研究[10]，入组患者被随机分配接受 PCb（紫杉醇 80 mg/m2 + 卡铂 [AUC = 2]，第 1、8 和 15 天给药，每 28 天 1 周期，共 6 个周期）或 CEF-T（环磷酰胺 500 mg/m2，表柔比星 100 mg/m2，氟尿嘧啶 500 mg/m2，每 3 周给药，3 个周期；序贯多西他赛 100 mg/m2，每 3 周给药，3 个周期）。研究结果显示，与 CEF-T 方案相比，PCb 方案将早期可手术 TNBC 患者 5 年无病生存期（DFS）率提高 6.2%（86.5% vs. 80.3%；HR = 0.65，95%CI：0.44-0.96；P = 0.03）。研究证实了铂类在 TNBC 辅助治疗中优效性地位，该研究结果发表于 2020 年的 JAMA Oncology。

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图 9. PATTERN 研究发表于 JAMA Oncology 的数据报道

CBCSG010 是一项前瞻性、随机、3 期试验，旨在评估在 TNBC 辅助治疗的现有标准化疗方案（即蒽环与紫杉类药物的序贯方案）中加入卡培他滨的有效性和安全性[11]。入组患者随机接受 3 个周期多西他赛（T）序贯 3 个周期氟尿嘧啶 + 表柔比星 + 环磷酰胺（FEC）方案或 3 个周期卡培他滨 + 多西他赛（XT）方案序贯 3 个周期卡培他滨 + 表柔比星 + 环磷酰胺（XEC）方案。研究结果显示，联合卡培他滨方案相比传统方案显著提高患者 DFS 率，并降低了复发风险、远处转移风险，改善了 TNBC 预后。卡培他滨组的 5 年 DFS 率显著高于对照组（86.3％vs. 80.4％；HR = 0.66，95％CI：0.44-0.99；P = 0.044）。该研究结果发表于 2020 年 Journal of Clinical Oncology（JCO）。

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图 10.CBCSG010 研究发表与 JCO 的数据报道

SYSUCC-001 是一项开放标签、多中心、随机、 III 期临床试验，在早期 TNBC 患者比较了低剂量卡培他滨维持治疗与标准辅助治疗后采取观察策略的疗效和安全性[12]。入组的早期 TNBC 患者术后完成标准辅助化疗后 4 周内以 1:1 比例随机分配至卡培他滨维持治疗组（650 mg/m2，bid，持续一年）和观察组。研究结果显示，卡培他滨节拍化疗将患者的 5 年 DFS 率从 73.0% 提高至 82.8%（HR=0.63，95％CI，0.42-0.96；P=0.027），且节拍化疗的安全性良好，83% 患者可以顺利完成全程治疗而没有严重毒副反应。SYSUCC-001 研究在早期 TNBC 女性患者治疗模式上的创新，成功给乳腺癌的辅助治疗领域带来了新的治疗模式。研究结果成功发表于 2020 年的 JAMA 主刊，SYSUCC-001 研究也成为首个中国学者主导的发表于 JAMA 的乳腺癌研究。

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图 11. SYSUCC-001 研究在 JAMA 发表的数据报道

TORCHLIGHT 研究是由江泽飞教授牵头开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究[13]，旨在比较特瑞普利单抗与安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）治疗不能手术的初治局部晚期和转移性或术后复发的晚期 TNBC 患者的疗效和安全性。研究入组的晚期 TNBC 患者随机接受了特瑞普利单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇的治疗。研究结果显示，在白蛋白结合型紫杉醇基础上加用特瑞普利单抗可显著改善 PD-L1 阳性（CPS ≥ 1）转移性或复发性 TNBC 患者的 PFS，在 PD-L1 阳性人群中，特瑞普利单抗显著延长中位 PFS 2.8 个月（HR = 0.65，95%CI：0.470-0.906；P = 0.0102）。在 PD-L1 阳性人群中，特瑞普利单抗有改善 OS 的趋势，中位 OS 分别为 32.8 vs. 19.5 个月（HR = 0.62，95%CI：0.414-0.914；nominal P=0.0148）。这项研究的主要结果发表于 2024 年 Nature Medicine。

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图 12. TORCHLIGHT 研究发表于 Nature Medicine 的数据报道

节拍化疗联合免疫治疗会产生一定的协同作用，徐兵河院士、马飞教授开展了一项旨在探索节拍化疗联合免疫治疗用于 HER-2 阴性乳腺癌疗效与安全性的 II 期临床研究[14]。该研究采用贝叶斯后验概率的随机方式和疗效监测方法，可以通过有限的样本快速聚焦亚组人群，节约样本量，降低研究成本，提高发现最佳免疫联合治疗方案的可能性。研究入组 0-1 线化疗后的转移性 HER2 阴性乳腺癌患者随机将其分为 5 个队列：长春瑞滨单药节拍化疗；长春瑞滨节拍化疗联合 PD-1 抑制剂；长春瑞滨节拍化疗联合顺铂常规化疗和 PD-1 抑制剂；长春瑞滨节拍化疗联合贝伐珠单抗和 PD-1 抑制剂；长春瑞滨 + 卡培他滨 + 环磷酰胺节拍化疗联合 PD-1 抑制剂。研究结果显示，节拍化疗联合免疫治疗会产生 1 + 1 ＜ 1；1 + 1 ＞ 1 或者 1 + 1 ＞ 2 等不同的结果。其中在三药化疗 + 免疫治疗（VEX 方案，长春瑞滨 + 卡培他滨 + 环磷酰胺节拍化疗联合 PD-1 抑制剂）可以显著提升患者的疾病控制率（DCR），延长患者的 PFS、OS（DCR 为69.7%，PFS 为 6.6 个月，OS 为 42.6 个月）。研究结果发表于 2024 年 Nature Medicine。

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图 13. HER2- 乳腺癌节拍化疗 Ⅱ 期试验发表于 Nature Medicine 的报道

EVER-132-002 研究是 TROPiCS-02 研究在 HR+/HER2- mBC 亚洲人群治疗中的 Ⅲ 期桥接研究，旨在评估靶向 TROP-2 的抗体偶联药物戈沙妥珠单抗（SG）用于 HR+/HER2- 经治晚期乳腺癌亚洲患者的疗效和安全性[15]。研究由徐兵河院士牵头，包括中国大陆、中国台湾、韩国等多家医学中心均参与了这项研究。入组的 HR+/HER2- 经治晚期乳腺癌亚洲患者随机接受 SG 或医生选择的化疗方案。研究结果显示，SG 较研究者选择的单药化疗（TPC）可显著延长患者 PFS 和 OS，盲态独立审查委员会（BICR）评估的中位 PFS 为 4.3 vs. 4.2 个月（HR = 0.67，P = 0.0028），中位 OS 为 21.0 vs. 15.3 个月（HR = 0.64，p = 0.0061）。研究结果公布于欧洲内科肿瘤学会亚洲峰会（ESMO ASIA），并已被 Nature Medicine 接收于 2024 年 10 月 1 日发表。

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图 14. EVER-132-002 研究发表在 ESMO ASIA 的数据报道

SKB264/sac-TMT 为靶向 TROP-2 的创新 ADC，由具有高亲和力和靶向性的人源化抗 TROP2 单抗，通过稳定性经过优化的 CL2A 连接子，在抗体端采用新一代偶联技术（甲磺酰基嘧啶连接头）与抗体不可逆偶联，在毒素端与自研毒素小分子 T030（拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂）结合。由徐兵河院士牵头的 OptiTROP-Breast01 研究评估 SKB264 对比化疗三线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性 TNBC 患者的疗效和安全性 III 期随机对照临床研究[16]。2024 ASCO 年会报告的研究结果显示，相比化疗组，SKB264 组患者的疾病进展或死亡的风险降低了 69%（HR=0.31，95%CI：0.22-0.45；P < 0.00001）。OS 也显示出具有统计学意义的显著优势，中位 OS 为 NR vs. 6.4 个月（HR = 0.53，95%CI：0.36-0.78；P=0.0005）。

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图 15. OptiTROP-Breast01 研究在 2024ASCO 年会上发表的数据报道



HER2 + 乳腺癌：吡咯替尼 Ⅰ 到 Ⅲ 期试验不断突破




吡咯替尼是由我国本土企业自主研发的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该药已成为国内 HER2 阳性早期/转移性乳腺癌标准治疗选择。2017 年吡咯替尼治疗 HER2 阳性乳腺癌 I 期临床结果首次在 JCO 发表[17]，JCO 邀请专家撰写社评对本研究结果予以积极评价，Lancet Oncology 在《新闻》栏目专门报道，该研究结果发表开创了中国自主研发抗肿瘤药物仅凭借 I 期研究就登上顶级期刊的先河。2019 年吡咯替尼 + 卡培他滨用于 HER2 阳性乳腺癌二线治疗的II期临床结果再次在 JCO 发表[18]，其研究结果再次获得 Lancet Oncology 点评。吡咯替尼 I-II 期临床研究被 SABCS 列入年度回顾研究，基于这项随机 Ⅱ 期临床试验结果，吡咯替尼于 2018 年 8 月在中国成功获批上市。吡咯替尼 + 卡培他滨治疗 HER2 阳性乳腺癌的 III 期临床研究结果在 ASCO 年会口头报告，并在 Lancet Oncology 发表[19]。

PHILA 研究旨在评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案（PyHT 方案）对比曲妥珠单抗和多西他赛方案在 HER-2 阳性晚期乳腺癌的一线治疗的疗效与安全性[20]，研究结果显示吡咯替尼的加入使得独立评估的 PFS 延长 22.6 个月。研究创建「PyHT 方案」成为晚期 HER2 阳性乳腺癌治疗新标准，研究结果发表于 British Medical Journal（BMJ）。

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图 16. 吡咯替尼 Ⅰ-Ⅲ 期研究历程回顾

由徐兵河院士牵头开展的吡咯替尼二线及一线治疗的系列临床研究，不仅深刻改变了晚期乳腺癌的临床实践，更建立了 HER2 阳性晚期乳腺癌治疗的新标准，这一成就得到了国内外多个权威临床指南的认可与采纳，彰显了中国在抗肿瘤药物研发领域的强劲实力与深远影响。

专家简介

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徐兵河  院士
中国医学科学院肿瘤医院 GCP 中心主任

  • CACA 乳腺癌认证专家
  • CACA 药物临床研究认证专家
  • 中国工程院院士
  • 中国抗癌协会常务理事
  • 中国抗癌协会整合乳腺癌委员会顾问
  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员
  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
  • 国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
  • 中国医师协会内科医师分会副会长


参考文献

[1] Xu B, et al. DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.

[2] Zhang P, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. Published online May 11, 2023.
[3] Fan Y, Sun T, Shao ZM, et al. Effectiveness of Adding Everolimus to the First-line Treatment of Advanced Breast Cancer in Premenopausal Women Who Experienced Disease Progression While Receiving Selective Estrogen Receptor Modulators: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Aug 26;e213428. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3428.
[4] Jiang Z, Li W, Hu X, et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2019，20(6):806-815
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审校：徐兵河院士
整理：毛阳；编辑：Bree
题图：图虫创意
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