今年的诺奖似乎绕不开 AI 了，接上一篇 2024 诺贝尔物理学奖：物理与机器学习的交汇，AI 继续发力中。
The Nobel Prize in Chemistry 2024[1]：瑞典皇家科学院决定将 2024 年诺贝尔化学奖授予戴维·贝克（David Baker）一半，表彰其“计算蛋白质设计”方面的贡献，另一半由德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·江珀（John M. Jumper）共同获得，以表彰他们在“蛋白质结构预测”方面的成就。
简介
David Baker
戴维·贝克是美国著名的生物化学家和计算生物学家，专注于蛋白质结构预测和设计领域。他开发了 Rosetta 算法，用于从头预测蛋白质结构，并将其扩展为蛋白质设计工具，显著推动了计算生物学的发展。他的研究团队设计了 Top7，这是第一个具有全新折叠的人工蛋白质。贝克还是美国国家科学院院士，华盛顿大学蛋白质设计研究所所长，已发表 600 多篇科学论文，并共同创立了十多家生物技术公司。他的贡献不仅解决了蛋白质结构预测的长期难题，还推动了疾病研究、药物开发和酶工程的创新。2024 年，贝克因其在计算蛋白质设计方面的工作，获得了诺贝尔化学奖的一半。
Demis Hassabis
德米斯·哈萨比斯是英国计算机科学家和人工智能研究员，DeepMind 和 Isomorphic Labs 的联合创始人兼首席执行官，也是英国政府的 AI 顾问。他因在 AlphaFold 项目中的贡献获得了突破奖、盖尔德纳国际奖和拉斯克奖，并与约翰·江珀共同获得 2024 年诺贝尔化学奖的一半（个人 1/4）。哈萨比斯在国际象棋领域早年展现天赋，少年时期已达到大师级水平，并在剑桥大学完成学业。他还因对人工智能的贡献于 2024 年被授予爵士头衔。
John M. Jumper
约翰·江珀是 DeepMind Technologies 的美国主管，因开发 AlphaFold 模型以高精度预测蛋白质结构而备受关注。他与德米斯·哈萨比斯共同获得了 2024 年诺贝尔化学奖的一半份额（个人 1/4）。江珀拥有芝加哥大学的博士学位，并在剑桥大学获得理论凝聚态物理学硕士学位，致力于利用机器学习模拟蛋白质折叠和动力学。他的团队计划发布一亿个蛋白质结构，显著推动生物科学的发展。
主要成就
化学家们长期以来一直渴望全面理解并掌控生命的关键构成元素——蛋白质。如今，这一渴望已变得触手可及。Demis Hassabis 和 John M. Jumper 成功利用人工智能预测了几乎所有已知蛋白质的结构；David Baker 则突破性地创造出全新的蛋白质，掌握了生命的核心组成。他们的发现蕴含巨大潜力，必将深刻影响科学研究和人类生活。
但正如你所看到的，2024 年诺贝尔化学奖表彰了两项不同的发现，它们紧密相连。要了解今年的获奖者克服了哪些挑战，我们必须回顾现代生物化学的起源。
揭秘蛋白质
生命的丰富化学反应得以实现，归功于蛋白质这一杰出的化学工具。蛋白质通常由 20 种氨基酸构成，这些氨基酸可以以无数方式组合。细胞利用储存在 DNA 中的信息作为蓝图，将氨基酸链接成长链。
随后，氨基酸链会扭曲并折叠成独特的三维结构，这一过程赋予了蛋白质其功能。有些蛋白质成为构建肌肉、角或羽毛的材料，另一些则成为激素或抗体。许多蛋白质形成酶，以惊人的精确度推动生命的化学反应。位于细胞表面的蛋白质也非常重要，充当细胞与其环境之间的通信通道。
生命的化学构建模块——这 20 种氨基酸的潜力几乎无法被高估。2024 年诺贝尔化学奖正是关于在全新的层次上理解和掌握它们。奖项的一半授予了 Demis Hassabis 和 John Jumper，他们利用人工智能成功解决了化学家们苦斗了 50 多年的问题：根据氨基酸序列预测蛋白质的三维结构。这使他们能够预测几乎所有 2 亿种已知蛋白质的结构。另一半奖项授予了 David Baker。他开发了计算方法，实现了许多人认为不可能的事情：创造以前不存在的、在许多情况下具有全新功能的蛋白质。
📌 氨基酸氨基酸是含有氨基（-NH2）和羧基（-COOH）官能团的有机化合物。尽管自然界中存在超过 500 种氨基酸，但最为重要的是构成蛋白质的 22 种蛋白原性氨基酸，它们也是生命遗传密码中的关键组成部分。
氨基酸可根据核心结构中官能团的位置进行分类（如 α-、β-、γ- 氨基酸等）；也可以依据极性、电离性及侧链基团类型（如脂肪族、非环状、芳香族、极性等）进行划分。在蛋白质中，氨基酸残基是仅次于水的人体肌肉及其他组织的第二大成分。除了作为蛋白质的基本组成单位，氨基酸还参与了神经递质的运输和生物合成等多种生理过程。因此，氨基酸在地球上生命的起源和演化中扮演了关键角色。
通过蛋白质水解，可得到 20 种常见氨基酸：甘氨酸（Glycine）、丙氨酸（Alanine）、缬氨酸（Valine）、亮氨酸（Leucine）、异亮氨酸（Isoleucine）、苯丙氨酸（Phenylalanine）、色氨酸（Tryptophan）、酪氨酸（Tyrosine）、天冬氨酸（Aspartate）、组氨酸（Histidine）、天冬酰胺（Asparagine）、谷氨酸（Glutamate）、赖氨酸（Lysine）、谷氨酰胺（Glutamine）、甲硫氨酸（Methionine）、精氨酸（Arginine）、丝氨酸（Serine）、苏氨酸（Threonine）、半胱氨酸（Cysteine）和脯氨酸（Proline）。
这 20 种氨基酸是生命体中蛋白质的主要组成单元。此外，第 21 种硒半胱氨酸（Selenocysteine）和第 22 种吡咯赖氨酸（Pyrrolysine）分别由终止密码子 UGA 和 UAG 编码，虽罕见，但也在少数蛋白质中出现。
蛋白质结构探索史
第一张模糊图像
自 19 世纪以来，化学家们就知道蛋白质对生命过程的重要性，但直到 20 世纪 50 年代，化学工具才足够精确，研究人员开始更深入地探索蛋白质。剑桥大学的 John Kendrew 和 Max Perutz 取得了突破性发现，在 50 年代末，他们成功地使用一种称为 X 射线晶体学的方法，展示了蛋白质的第一个三维模型。为表彰这一发现，他们在 1962 年被授予诺贝尔化学奖。
📌 扩展阅读“我认为我们将对生命物质的理解推进到了原子层面，这极大地加深了我们对生命本质的认识。”—— Max Perutz
由氨基酸组成的长链被卷曲成特定的三维结构，赋予每种蛋白质其独特的性质。要理解蛋白质的功能，既需要了解它们的物理结构，也需要掌握其化学结构。
受到研究蛋白质结构的启发，Max Perutz 在 MRC 分子生物系统结构研究所（现为 MRC 分子生物学实验室，The MRC Laboratory of Molecular Biology[2]）开始研究血红蛋白，这是一种血液中的红色色素，主要功能是将氧气从肺部运输到组织。血红蛋白由四条链组成，在分子层面上是一个较大的蛋白质。其结构的确定耗时 25 年。John Kendrew 加入 Max 的研究团队，开始研究一种与血红蛋白相关但较小的蛋白质——肌红蛋白。肌红蛋白只有一条链，存在于鲸鱼和海豹等哺乳动物的肌肉中，在潜水时作为氧气储存器。1959 年，肌红蛋白成为首个被确定三维结构的蛋白质，仅几个月后，血红蛋白的结构也被揭示。
Perutz 和 Kendrew 共同发展了蛋白质晶体学技术，该技术利用蛋白质晶体对 X 射线的衍射作用来生成独特的图样，从中推断蛋白质的结构。如今，这项技术在全球广泛用于确定大分子的结构。确定蛋白质的结构和功能有助于我们理解导致疾病的蛋白质异常，如镰刀型贫血病，并为这些疾病的治疗提供帮助。MRC 分子生物学实验室现拥有多个蛋白质结构研究项目，利用依赖于复杂技术的各种手段。
📌 X 射线晶体学X 射线晶体学（X-ray crystallography[3]）是一门通过 X 射线研究晶体中原子排列的学科，利用 X 射线衍射获取晶体的电子密度分布，从而推断原子位置和化学键的信息。由于许多物质可以形成晶体，这项技术广泛应用于研究盐类、金属、矿物、半导体等材料。起初，X 射线晶体学主要用于测量原子尺寸、化学键和物质结构，后来逐渐揭示了包括维生素、药物、蛋白质和 DNA 在内的生物分子结构，至今仍是研究物质结构的核心方法。
Anfinsen 折叠实验和 Levinthal 悖论
美国科学家 Christian Anfinsen 做出了另一个早期发现。他通过各种化学手段，使现有蛋白质展开然后再次折叠。令人感兴趣的是，蛋白质每次都呈现出完全相同的形状。1961 年，他得出结论：蛋白质的三维结构完全由其氨基酸序列决定。这一发现使他在 1972 年被授予诺贝尔化学奖。
然而，Anfinsen 的逻辑中存在一个悖论，1969 年由另一位美国科学家 Cyrus Levinthal 指出。他计算出，即使蛋白质仅由 100 个氨基酸组成，理论上蛋白质可以采取至少 1047 种不同的三维结构。如果氨基酸链是随机折叠的，找到正确的蛋白质结构所需的时间将超过宇宙的年龄。而在细胞中，这个过程只需几毫秒。那么，氨基酸链是如何迅速而准确地折叠的呢？
Anfinsen 的发现和 Levinthal 的悖论暗示了蛋白质折叠是一个预定的过程。而且，重要的是，所有关于蛋白质如何折叠的信息都必须存在于其氨基酸序列中。
预测蛋白质结构
这些发现带来了一个重要的认识：如果化学家知道蛋白质的氨基酸序列，他们应该能够预测蛋白质的三维结构。这一设想非常激动人心，因为它有可能取代繁琐的 X 射线晶体学技术，大幅缩短结构解析时间。此外，它还可以帮助研究那些无法通过 X 射线晶体学解析的蛋白质。
为了推动这一领域的发展，1994 年，研究人员发起了“蛋白质结构预测关键评估”（CASP[4]：Critical Assessment of protein Structure Prediction）的项目。这一项目逐渐演变为一场全球竞赛。每两年一次，组织者向参赛者提供一些新解析蛋白质的氨基酸序列，但不公开其结构，参赛者的任务是基于这些序列预测蛋白质的三维结构。
AlphaFold 崛起
AlphaFold[5] 是由 Alphabet 子公司 DeepMind 开发的人工智能（AI）程序，专门用于预测蛋白质结构。该程序设计为一个深度学习系统。
AlphaFold 软件经历了三个主要版本。使用 AlphaFold 1（2018 年）的研究团队在 2018 年 12 月的第 13 届蛋白质结构预测关键评估（CASP）竞赛中总排名第一。该程序特别擅长预测竞赛组织者评为最难的目标结构，尤其是那些没有现有相似序列模板的蛋白质。使用 AlphaFold2（2020 年）的团队在 2020 年 11 月的 CASP14 竞赛中再次获得第一名，并且其准确度远超其他团队。该团队在 CASP 的全球距离测试（GDT）中对约三分之二的蛋白质预测准确度超过 90 分。GDT 测试衡量计算程序预测的结构与实验确定的真实结构之间的相似度，100 分为完全匹配。
AlphaFold2 在 CASP14 的成果被称为“惊人”和“具有变革性”。一些研究人员指出，尽管 AlphaFold2 的预测对于三分之一的蛋白质而言准确度还不足够，并且它没有揭示蛋白质折叠的机制或规则，蛋白质折叠问题还不能算作完全解决。然而，技术上的成就获得了广泛认可。2021 年 7 月 15 日，AlphaFold2 的论文作为预发布在《自然》杂志上发表（Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold[6]），同时发布了开源软件和一个可搜索的物种蛋白质组数据库。这篇论文迄今已被引用超过 2.7 万次。
AlphaFold 3 于 2024 年 5 月 8 日发布。它能够预测蛋白质与 DNA、RNA、各种配体和离子组成的复合物结构。
棋类大师的 AI 之路
让我们快速了解一下 Demis Hassabis 的背景：他四岁开始下国际象棋，13 岁时达到了大师级别（Elo 等级分达到了 2300）。在青少年时期，他开始了程序员和成功的游戏开发者的职业生涯。之后对人工智能产生了浓厚的兴趣，并涉足神经科学，取得了多项革命性的发现。他利用对大脑的了解来开发更好的用于人工智能的神经网络。
2010 年，他与 Shane Legg、Mustafa Suleyman 在伦敦共同创立了 DeepMind，这是一家为流行的棋盘游戏开发了先进 AI 模型的公司。该公司于 2014 年被谷歌收购。两年后，DeepMind 因其 AlphaGo[7] 程序击败了围棋世界冠军而声名鹊起，这在当时被认为是人工智能领域的重大突破。
然而，对 Hassabis 来说，围棋并不是最终目标，而是开发更好 AI 模型的手段。取得这一胜利后，他的团队准备好解决对人类更重要的问题。因此，在 2018 年，他报名参加了第十三届 CASP 竞赛。
AlphaFold 初亮相
在早期的 CASP 竞赛中，研究人员预测的蛋白质结构与真实结构的准确率最高只有 40%。Hassabis 团队使用他们的 AI 模型 AlphaFold，将这一准确率提升至接近 60%。虽然他们赢得了竞赛，并且这一突破性成果令许多人感到意外，但这仍然无法彻底解决问题。要真正取得成功，预测的准确率需要达到 90%，才能与真实结构相匹配。
John Jumper 突出贡献
John Jumper 对宇宙的强烈兴趣让他开始学习物理和数学。然而，在 2008 年，他进入一家利用超级计算机模拟蛋白质及其动态的公司工作时，意识到物理知识不仅可以揭示宇宙奥秘，还能用于解决医学问题。
带着对蛋白质的全新兴趣，Jumper 在 2011 年开始攻读理论物理学博士学位。由于大学的计算资源有限，他开始开发更简便且高效的方法来模拟蛋白质动态。不久，他也加入了生物化学的重大挑战之列。2017 年，刚完成博士学位的他听说 Google DeepMind 正在秘密研究蛋白质结构预测。他立即申请加入团队。凭借其在蛋白质模拟方面的创造性思维，迅速崭露头角，并在团队进展受阻时被提升为领导者之一。Jumper 与 Demis Hassabis 共同领导了 AlphaFold 的开发工作，彻底改革了这一 AI 模型。
新版 AlphaFold2 深受 Jumper 在蛋白质领域的专业知识影响。团队还引入了神经网络中的创新—— Transformers，这是近期 AI 领域突破背后的核心技术。Transformers 能够从海量数据中灵活发现模式，并有效地聚焦于实现特定目标所需的信息。
团队用全球蛋白质结构和氨基酸序列数据库中的庞大数据训练了 AlphaFold2。这一新 AI 架构在第十四届 CASP 竞赛中表现卓越。
2020 年，当 CASP 竞赛的组织者评估结果时，他们意识到，生物化学领域的 50 年难题终于被攻克。AlphaFold2 在大多数情况下的表现几乎与 X 射线晶体学不相上下，令人惊叹。2020 年 12 月 4 日，CASP 的创始人之一 John Moult 在总结竞赛时提出了一个振奋人心的问题：“接下来会发生什么？”
我们稍后会讨论这个问题。现在，让我们回到过去，聚焦 CASP 中的另一位重要参与者，揭示 2024 年诺贝尔化学奖的另一部分，它涉及从零开始设计新蛋白质的创新技术。
蛋白质设计
从哲学到蛋白质结构
当 David Baker 开始在哈佛大学学习时，他选择了哲学和社会科学。然而，在一次进化生物学课程中，他偶然发现了现已成为经典的教科书《细胞的分子生物学》（Molecular Biology of the Cell）的第一版。这使他改变了人生方向。他开始探索细胞生物学，最终对蛋白质结构着迷。
1993 年，当他开始在华盛顿大学西雅图分校担任研究组组长时，他接受了生物化学的伟大挑战。通过巧妙的实验，他开始探索蛋白质如何折叠。这些见解被他带到了 90 年代末，当时他开始开发可预测蛋白质结构的计算软件：Rosetta[8]。
📌 关于 Rosetta数十年来，Rosetta 一直处于计算生物学的前沿，为蛋白质结构的建模、设计和分析提供了开创性的功能。其多样化的应用正在各个领域的研发中带来革命性突破。以下是其一些重要的应用领域：
从头设计蛋白质：Rosetta 使科学家能够从零设计蛋白质，创造出自然界中不存在的具有新功能的蛋白质。
酶设计：该软件可用于设计新酶或修改现有酶的特异性和效率，应用于工业过程、环境保护和新疗法的开发。
配体对接：Rosetta 能够预测小分子（如潜在药物）如何与蛋白质结合，这对药物发现和开发至关重要。
大分子复合物：除了单个蛋白质，Rosetta 还帮助理解蛋白质复合物的组装与结构，这对于大多数生物过程来说至关重要。
理解大分子相互作用：它提供了关于蛋白质如何相互作用以及与 DNA、RNA 和小分子相互作用的洞见，这对细胞生物学和疾病研究的各个方面都是基础。
抗体工程：该软件可用于设计具有更高效力和特异性的抗体，供治疗用途。
疫苗设计：Rosetta 被用于预测表位，并设计出可以引发免疫反应的疫苗候选物。
生物大分子结构预测：基于氨基酸序列，Rosetta 能预测蛋白质和其他大分子的三维结构，帮助理解其功能和相互作用。
生物分子材料设计：Rosetta 还能设计新型生物材料，应用于组织工程、生物催化和纳米技术等领域。
Rosetta 由 Rosetta Commons 开发，这是一个由全球 100 多家机构实验室组成的联盟。
从预测到设计
Baker 于 1998 年首次在 CASP 竞赛中使用 Rosetta，取得了优异的成绩。这一成功激发了一个新想法——团队可以反向使用该软件。与其将氨基酸序列输入 Rosetta 来预测蛋白质结构，他们可以输入一个期望的蛋白质结构，并得到相应的氨基酸序列建议，从而设计出全新的蛋白质。
蛋白质设计领域的兴起，使研究人员能够定制具有新功能的蛋白质。通常，研究人员调整现有的蛋白质，使其具备如分解有害物质或作为化工工具的功能。然而，自然界中蛋白质的种类是有限的。为了解决这一限制，Baker 的团队希望从零开始设计蛋白质。正如 Baker 所说：
“如果你想制造飞机，你不会从改造鸟类开始；相反，你应该理解空气动力学的基本原理，并基于这些原理制造飞行器。”
Top7 诞生
这个领域被称为 de novo 设计，即从头设计蛋白质。研究团队首先绘制出一个全新的蛋白质结构，然后使用 Rosetta 计算出能生成该结构的氨基酸序列。为此，Rosetta 在所有已知蛋白质结构的数据库中搜索，寻找与目标结构相似的短片段。随后，利用蛋白质能量景观的基本知识，Rosetta 对这些片段进行了优化，并提出了一个候选的氨基酸序列。
为了验证该软件的准确性，Baker 的团队将设计的氨基酸序列基因引入细菌中，使细菌生产出所需的蛋白质。他们随后使用 X 射线晶体学确定该蛋白质的三维结构。
结果表明，Rosetta 成功地构建了蛋白质。团队设计的蛋白质 Top7，其结构与预期几乎完全一致。
蛋白质设计新突破
对于蛋白质设计领域的研究人员来说，Top7 是一项突破性发现。此前的 de novo 设计只能模仿现有的蛋白质结构，而 Top7 的独特结构在自然界中并不存在。此外，Top7 由 93 个氨基酸组成，超越了此前通过 de novo 设计生成的所有蛋白质的规模。
Baker 于 2003 年发表了这一发现，标志着这一非凡进展的开端。自那时以来，Baker 实验室持续创造出一系列令人惊叹的蛋白质。他还公开了 Rosetta 的代码（Rosetta GitHub[9]），使得全球研究界能够继续开发该软件，探索更多新的应用领域。
AI 与蛋白质科学的未来
AlphaFold2 的全球影响
自 Demis Hassabis 和 John Jumper 证明 AlphaFold2 成功后，他们迅速计算出了所有人类蛋白质的结构，接着预测了约 2 亿种已知的地球生物蛋白质结构。这一成果使得谷歌 DeepMind 开放了 AlphaFold2 的代码，供全球研究人员使用。截至 2024 年 10 月，来自 190 个国家的 200 多万研究人员已使用 AlphaFold2，以前可能需要数年才能获得的蛋白质结构，现在只需几分钟。
尽管 AlphaFold2 并非完美，但它能够估计每个预测结构的准确性，帮助研究人员判断预测的可靠性。AlphaFold2 已在疾病研究、药物开发、酶工程等多个领域产生了重大影响。
Baker 实验室的持续创新
在 2020 年的 CASP 竞赛后，David Baker 意识到基于 Transformer 的 AI 模型的潜力，并将其整合进 Rosetta 中，推动了 de novo 蛋白质设计的进一步发展。近年来，Baker 实验室创造了许多令人难以置信的蛋白质创新，包括与流感病毒结合的新型蛋白质，具有潜力用于广谱流感疫苗的开发。此外，他们设计的酶能够催化特定化学反应，为绿色化学工业带来了全新的解决方案。
科技造福人类
蛋白质作为生命化学工具的多样性令人惊叹。如今，我们能够快速可视化这些分子机器的结构，帮助我们深入理解生命运作的机制，例如某些疾病的发生原因、抗生素耐药性的产生、或某些微生物分解塑料的能力。同时，创造具有全新功能的蛋白质为多个领域提供了巨大的潜力，例如纳米材料、定向药物、疫苗开发、微型传感器和绿色化工等。
结语
蛋白质科学正迈入全新时代。借助人工智能和计算技术，我们不仅能够精准预测蛋白质结构，还能设计出具备特定功能的全新蛋白质，这些突破将在医学、环境科学和材料科学等领域产生深远影响，造福全人类。
有人或许认为诺贝尔奖偏离了传统，将 2024 年的物理学和化学奖授予与 AI 相关的科学家，但事实恰恰相反。诺奖正顺应时代潮流，认可了 AI 在推动前沿科学发展的巨大贡献，显著加速了人类历史的进程。更展示了复合型人才的创新力量，这或许正是我们这个时代所亟需的。