世界精神卫生日 | 精神分裂症认知症状：关注多巴胺D2受体部分激动剂的潜力

精神分裂症是一种慢性致残性精神障碍，国内约有800万名患者^[1]，疾病负担沉重。即使幻觉妄想等阳性症状已经缓解，甚至被视为“病情稳定”，相当一部分患者仍难以回归职场或校园，日常生活同样困难重重。这些问题的背后，认知症状扮演了重要的角色。

约80%的精神分裂症患者存在显著、持久的认知症状^[2]。认知症状并非继发于阳性和阴性症状，而是常先于两者出现；其严重度的变化与阳性和阴性症状无显著的剂量依赖关系，无法随精神病性症状的消失而改善^[3]；认知症状的轨迹较阳性症状更加稳定^[2]。因此，认知症状是与阳性和阴性症状并列的精神分裂症核心症状，而非其他症状的附属或结果。

精神分裂症患者的认知症状较双相障碍及抑郁症患者更重，认知功能总体综合评分较健康对照组低约1.5个标准差^[2]。这一人群的认知症状不仅包括神经认知受损，如加工速度、注意力和警觉性、工作记忆、词语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题的损害，还涉及社会认知受损，如心理理论、社会感知的损害。其结果是，患者的日常生活、就业、社交及治疗均会受到严重影响，如：

认知症状已被确定为精神分裂症患者功能结局的最强预测指标，超过阳性和阴性症状^[4,5]。鉴于近年来精神分裂症的治疗目标已经由消除症状发展至功能的全面恢复和生活质量的提高，认知症状应被视为精神分裂症重要的治疗靶点。

精神分裂症自身及认知症状均受遗传因素的影响；证据显示，精神分裂症患者的亲属也存在认知功能受损^[2]。然而，环境因素也可能诱发或加重精神分裂症患者的认知症状，包括抗精神病药的某些常见副作用，如：

• 抗胆碱能副作用：大脑胆碱能系统由乙酰胆碱神经传递调节，并投射至与认知关系密切的脑区，如前额叶皮质及海马。精神分裂症本身即可损害胆碱能信号传导，而抗胆碱能效应强的抗精神病药则会进一步恶化这一状况，对言语记忆功能的损害尤其突出^[6]。有学者指出，包括精神分裂症在内的重性精神障碍患者应慎用抗胆碱能药物^[7]。

  
  

• 代谢副作用：代谢紊乱与脑白质微结构及功能连接异常、灰质减少、白质高信号相关，进而可能损害认知功能。一项纳入 27 项研究、10,174 名精神分裂症患者的荟萃分析^[8]显示，代谢综合征、糖尿病、高血压与这一人群更严重的总体认知功能受损显著相关。

  
  

• 镇静副作用：针对存在攻击性、激越或需要诱导入睡的患者，抗精神病药的镇静效应可在短期内起到一定的治疗作用。然而，针对其他患者，尤其是在长期治疗中，镇静通常被视为副作用，可导致认知损害及功能转归受损^[9]。

鉴于精神分裂症患者通常需要长期用药，而认知症状也可能持续终生，有必要关注抗精神病药副作用对认知功能的潜在影响。

目前认为，现有抗精神病药针对精神分裂症认知症状的疗效有限，但相关证据主要集中于多巴胺D2受体拮抗剂。

事实上，皮质多巴胺信号在正常的注意、工作记忆和执行功能中发挥着作用。多巴胺可促进维持工作记忆所需要的持续性皮质活动，同时抑制无关信号，而增强皮质多巴胺信号有望带来认知获益^[2]。与D2受体拮抗剂不同，多巴胺D2受体部分激动剂与D2受体结合后，所引起的受体效应变化导致受体信号传导能力介于无效应和完全效应之间，有望在有效改善阳性症状的基础上对认知功能产生积极的影响^[9]。

►  阿立哌唑

Setién-Suero E等^[10]将115名首发精神病患者随机分入利培酮组及阿立哌唑组，于基线及随访三年后评估这些患者的认知功能。结果显示，阿立哌唑组受试者在执行功能方面的改善显著更优。这一结果也与Yeh等开展的研究^[11]一致。作者推测，阿立哌唑可增加内侧前额叶皮层和海马的多巴胺释放，促进上述脑区的激活，可能是该药改善执行功能的机制^[10]。

2023年5月，大冢制药一月注射一次的安律凡迈达（注射用阿立哌唑）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市^[12]。相比于口服剂型，注射用阿立哌唑可以显著延长精神分裂症患者至即将复发的时间^[13]和至治疗中断的时间^[14]，降低即将复发患者的比例^[13]，理论上有助于减少复发对患者造成的神经毒性效应，保护认知功能。

►  布瑞哌唑

今年6月在国内获批上市的布瑞哌唑（商品名：锐思定）同样值得关注。布瑞哌唑不仅可以部分激动多巴胺D2受体外，同时也是目前对5-HT1A受体亲和力最高的非典型抗精神病药；5-HT1A受体部分激动效应理论上可以减少腹侧被盖区谷氨酸能输出，降低γ-氨基丁酸（GABA）中间神经元活性，使中脑皮层多巴胺通路脱抑制，前额叶皮质多巴胺释放增加，进而改善阴性和认知症状^[9]。

此外，布瑞哌唑在抗胆碱能、代谢、镇静等副作用方面表现良好，有助于减少医源性认知损害的风险^[15]。基础研究中，布瑞哌唑展现出了改善认知功能的潜力^[16]，但仍需更多临床研究加以验证。

►  卡利拉嗪

除部分激动多巴胺D2受体外，卡利拉嗪对多巴胺D3受体具有强亲和力^[17]。得益于独特的作用机制，卡利拉嗪不仅展现出针对精神分裂症阴性症状的良好疗效，改善认知功能的效应也显著优于利培酮^[18,19]。

结语

精神分裂症认知症状常见且严重，显著影响患者的功能及生活质量，应视为重要的治疗靶点。抗精神病药的常见副作用，如抗胆碱能、代谢及镇静副作用，可能对精神分裂症患者的认知功能造成医源性损害，进一步阻碍患者实现康复目标。得益于作用机制，阿立哌唑、布瑞哌唑等多巴胺D2受体部分激动剂有望在改善阳性症状的同时带来认知获益，有待更多研究加以论证。