近年来，甲状腺疾病的检出率逐渐升高，常见的有甲状腺结节，甲亢或甲减。甲状腺出现了问题，眼睛也有可能会受累，导致一种常见的眼眶疾病——甲状腺相关性眼病（TAO），又称Graves眼病（Graves Ophthalmopathy，GO），甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease，TED），这是一种自身免疫性疾病，可以发生在任何年龄段，最明显的症状就是眼球外突，别名是甲亢突眼。
与糖尿病视网膜病变一样，这种同样因内分泌系统疾病引起的眼病如未能加以重视，并获得及时诊治，视觉功能也将严重受损。在我国，TED目前可用的治疗药物非常有限，60年无有效新药上市，且已有治疗的效果往往不尽如人意。全球范围来看，极少数发达国家有相关靶向药获批上市。
今年5月21日，信达生物突破性疗法抗IGF-1R单抗（替妥尤单抗）上市申请获国家药品监督管理局正式受理，用于治疗甲状腺眼病，有望成为国内首款TED药物。从全球新药研发进展来看，更有来自Viridian公司的VRDN-001（维古塔单抗）在3期THRIVE临床试验中获得积极顶线数据，或成为目前已上市、申请上市、在研TED药物中，进程快、同类最优、疗程最短的一款明星产品。
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甲状腺眼病和甲亢都是自身免疫性疾病，也就是机体自己会攻击自身正常的细胞，攻击的“武器”就是一些致病性自身抗体。这些抗体不仅能识别甲状腺组织引发甲状腺疾病，还会跑到眼球后面的眼眶，导致眼球后方的组织增生水肿。当眼球后方的眼眶容纳不下后，就只能把眼球往前面推，于是出现了“大眼睛”的症状。甲亢突眼跟甲亢关系密切。但并不是所有甲亢患者都会患甲亢突眼。流行病学研究显示 ：Graves（甲亢）病患者中 20%~60%发生“甲亢突眼”，其中，亚洲的数据是44% 。另据报道，美国 TED 的患病率约为每10万人250人，欧洲每10万人90-155人，亚洲每10万人100-300人。在中国，据流行病学调查显示，甲状腺相关眼病患者人数约有420万。甲状腺相关性眼病的发病机制尚未完全阐明，普遍认为促甲状腺素受体（TSHR）和胰岛素样生长因子受体-1（IGF-1R）复合体的激活是Graves眼病非常重要的环节，导致眶内异常的免疫增殖反应，引起眼外肌的肥大及眼眶内脂肪组织的增多，从而导致突眼、复视、疼痛、压迫性视神经病变等各种临床表现。其他如吸烟、甲状腺功能控制不良、同位素治疗等可能是诱发因素。TED是一种自身免疫性致盲疾病，90%患者眼球突出、复视、斜视、视神经病变、角膜溃疡，5%~10%失明，同时患者生活质量显著降低，较多患者伴有焦虑、抑郁等精神心理异常。
对于甲状腺眼病的严重程度和活动性，目前已有一些分类标准。最常用的疾病严重程度分类标准为欧洲Graves眼眶病专家组分类标准，即根据主观症状和客观表现将疾病分为轻度GO(60%)、中重度GO(30%)和威胁视力的GO(4%～8.6%)，如下图所示，该标准的优势是可根据其分类结果指导治疗方案。
从疾病的活动度出发，TED可分为活动期和非活动期(或稳定期)，活动期大约持续2-3年，缺乏有效的治疗手段。而在疾病进入稳定期后，才能接受眼科手术进行治疗。国内外指南明确推荐，对于轻度TED给予局部治疗、补硒或生活方式干预，对于中重度和极重度活动期TED首选糖皮质激素静脉冲击治疗。
目前，国内对于活动期TED的一线治疗仍是糖皮质激素和免疫抑制剂，但这些药物副作用大，治疗后易复发，另外约20%-30%的患者对激素无效，成为难治性TED。此外，当TED进入慢性期后，眶后微环境从早期的炎性浸润更替为后期的纤维化及脂肪增生，此时激素和免疫抑制剂疗效甚微，所以迫切需要一种精准化的治疗手段来解决不同TAO分期患者的临床问题。
鉴于TED主要由眼眶成纤维细胞（OF）、T、B细胞和巨噬细胞等多种细胞参与发病。因此揭示TED患者眼眶免疫微环境细胞组成，挖掘关键分子靶点，探讨患者靶向干预才能从根源治疗疾病。此背景下，靶向生物药成为新选择，全球有三款生物药被推荐为中重度活动性TED的二线治疗方案。
由罗氏原研的IL-6靶向药托珠单抗可降低中重度活动期特别是出现糖皮质激素效果不佳或不耐受患者的突眼度、眼球运动和CAS，提高生活质量评分；DON可能有改善。
由RochePharma（Schweiz）Ltd.公司原研的CD20靶向药利妥昔单抗仅适用于病程较短的患者中效果更好[近期发病（<12个月）]的中重度伴活动性TED。全球首款IGF-1R抑制剂Tepezza是已获批生物靶向药中疗效最优的。IGF-1R单抗治疗TED，其作用机制主要是由于IGF-1R不仅在OF上高表达，且可靶向OF减轻脂肪化纤维化，靶向免疫细胞减轻炎症水肿，因此对TED具有更显著的疗效。据了解，Tepezza最早是2006年罗氏和Genmab开发，2009年治疗肿瘤失败，2011年罗氏旗下River vision公司开始开放TED，2013年推举到二期临床，2017年Horizon公司并购River vision并启动三期临床，2020年1月获批上市，2023年Horizon被安进以278亿美元收购，因此目前Tepezza归属于安进。
Tepezza每三周注射一次，24周完成一个疗程，大概是半年时间，可以使70%到80%的TED病人实现2毫米以上的眼突退缩，而安慰剂大概只有10%到20%，同时对于视觉的重影可以减少53%，而安慰剂只能减少25%。
2023年5月，Tepezza 成功获FDA批准扩展适应症，用于治疗所有TED，无论活动或持续时间如何。该审批基于一项针对慢性 TED 患者的上市后研究结果：在第 24 周时，62%的治疗患者的眼球突出有2毫米或更大的临床意义改善，而安慰剂组为25%。60年全国首款VS疗程最短新药，TED药物市场的迭代
根据相关市场预测，全球甲状腺眼病治疗市场增长前景看好，市场规模将以 13.24% 的复合年增长率增长，到2029年将达到82.4亿美元，2022年仅Tepezza一款单药的销售额就达到20亿美元。Tepezza的成功让一众药企纷纷押宝，如文章开头所述信达生物的IGF-1R单抗（替妥尤单抗，IBI311）已完成三期试验，上市申请被受理，预计2025年获批，有望成为60年来国内首款TED新药。信达IBI311（国产替妥尤单抗）依然是3周注册一次，24周一个疗程，数据不输甚至优于Tepezza——三期最新结果显示，治疗组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为85.8%和3.8%；而2019年3月安进/Horizon公布的三期研究结果显示，治疗组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为82.9%和9.5%。同时IBI311起效快速，第6周时近50%受试者实现突眼应答；主要疗效终点的敏感性分析结论与主分析结论一致，试验期间整体安全性良好、未发生严重不良事件。中国的超大人口基数让TED这一海外罕见病在国内“不罕见”，很多10亿大品种药物的流调患者数都不到100万，而国内TED患者数达到400万（以最高患病率统计），因此国内市场前景同样可期，信达生物IBI311上市后有望凭借出色疗效，首发优势抢占市场。同时对照Tepezza在海外单次上万美元定价（对应美国市场TED患者大概是20万），IBI311完全能够在国内采取亲民的定价策略，毕竟对应的患者基数是美国的20倍之多，用药可及性预计会大大提升。
而从全球范围来看，一款更加优秀的产品正在挑战Tepezza的市场地位。它就是来自Viridian公司的Veligrotug(VRDN-001，维古塔单抗)，根据其9月份披露的三期试验数据，治疗15周就可达到Tepezza治疗24周相当的疗效。在THRIVE试验中，113名中度至重度活动性TED患者被随机分配接受veligrotug或安慰剂静脉输注。主要终点是眼球突出缓解率，定义为研究眼的眼球突出从基线减少至少2mm，而对侧眼没有恶化(≥2mm增加)，通过眼球突出度测定法测量。结果显示，在第15周，veligrotug组的眼球突出缓解率为70%，安慰剂组为5%(治疗差异，64%；P <.0001)。与基线相比，veligrotug治疗组患者的眼球突出平均减少2.9毫米，安慰剂治疗组患者平均减少0.5毫米(治疗差异，2.4毫米；P <.0001)。Veligrotug在关键次要终点方面也比安慰剂有显著改善，包括:复视完全消失（基线时复视患者在Gorman主观复视量表上的得分为0）：54% vs 12%；复视缓解（Gorman主观复视量表上的得分至少降低1）：63% vs 20%；临床活动评分(CAS)降低至0或1（CAS测量TED的炎症体征和症状，评分范围为0至7）：64% vs 18%；总体缓解率（实现眼球突出缓解，CAS从基线降低≥2分，而对侧眼无恶化）：67% vs 5%。
至于安全性，veligrotug通常耐受性良好，不良事件大多是轻微的。据报告，接受veligrotug和安慰剂的患者中分别有16%和10.5%出现听力损伤。这一不良比例也远低于Tepezza。综合比对各项数据，veligrotug可能成为目前三款明星IGF-1R抑制剂中的最优药物。与此同时，Viridian公司还有一款在研的长效皮下注射的IGF-1R抗体VRDN-003，半衰期可达40到50天，是VRDN-001的四五倍，目前还在临床试验中。值得关注的是，veligrotug(VRDN-001，维古塔单抗)的中国权益被卖给了Zenas，未来也会在国内上市与信达的IBI311竞争。参考来源：企业公告、中华内分泌代谢杂志、香港济民药业、医药笔记策划：May / 审核校对：Jeff
撰写编辑：May / 封面图来源：网络