我国肝细胞癌（HCC）的初诊中晚期比例高，经动脉化疗栓塞术（TACE）联合系统治疗已成为此类人群重要治疗手段。EMERALD-1研究是第一个探索抗血管生成靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICI）联合TACE治疗中晚期HCC并取得阳性结果的III期临床试验。在近日举行的2024年ESMO大会上报道的LEAP-012研究同样证实了靶免联合TACE治疗中期HCC的PFS获益，而日本近畿大学医学院附属医院的Masatoshi Kudo（工藤正俊）教授进一步报道了EMERALD-1研究中不同基线肿瘤负荷患者的疗效探索性分析。那么，这些最新研究为中晚期肝癌的治疗增加了哪些新的循证医学证据以及带来了怎样的临床启发？《国际肝病》联合《肿瘤瞭望》特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）荚卫东教授点评如下。
研究简介
研究背景
在EMERALD-1（NCT03778957）研究中，针对符合栓塞条件的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者，与单独TACE相比，度伐利尤单抗（D）+贝伐珠单抗（B）+TACE显著延长了无进展生存期（PFS）。up-to-7标准是根据肿瘤数量和直径来评估肿瘤负荷的指标，这两者都是肝细胞癌（HCC）的预后指标。本研究中，根据up-to-7标准评估的基线肿瘤负荷来分析疗效。
△EMERALD-1研究设计
研究方法
患者按1:1:1的比例随机分配至D+B+TACE组、D+TACE组或TACE组。患者接受度伐利尤单抗（1500 mg）+TACE或度伐利尤单抗安慰剂（每4周一次，Q4W）+TACE。完成最后一次TACE后，患者接受度伐利尤单抗（1120 mg）+贝伐珠单抗（15 mg/kg）、度伐利尤单抗（1120 mg）+贝伐珠单抗安慰剂或度伐利尤单抗安慰剂和贝伐珠单抗安慰剂（每3周一次，Q3W）。根据基线肿瘤负荷[符合up-to-7标准（≤7）或超出up-to-7标准（>7）]报告意向治疗（ITT）人群中的无进展生存期（PFS）和至进展时间（TTP）（BICR 根据RECIST 1.1标准评估），以及安全性分析集[SAS；接受≥1剂研究治疗（tx）的患者，无论随机分配情况]中的安全性。
△LEAP-012研究设计
研究结果
人群特征
在ITT人群中，分别有51.8%和48.1%的患者为超up-to-7标准（＞7组）和未超up-to-7标准组（≤7组）。与≤7组相比，＞7组中包含了更多与低生存率相关特征的患者，包括：ECOG状态1、BCLC C期、肝动脉瘤栓塞预后（HAP）评分C或D或门静脉癌栓（PVI）。
疗效
在≤7组（HR 0.72，95%CI：0.51-1.03）和＞7组（HR 0.79，95%CI：0.57-1.09）患者中，D+B+TACE均可相较于安慰剂+TACE改善PFS。此外，在≤7组患者中，与安慰剂+TACE相比，D+TACE治疗的PFS有所改善（HR 0.83，95%CI：0.58-1.17）。
△≤7和＞7患者的PFS分析
在≤7组（HR 0.59，95%CI：0.40-0.87）和＞7组（HR 0.64，95%CI：0.44-0.93）患者中，与安慰剂+TACE相比，D+B+TACE治疗的TTP均有改善。此外，在这两组患者中，与安慰剂+TACE相比，D+TACE治疗的TTP也有一定的延长，但在≤7组患者中的改善更为显著（HR 0.80，95%CI：0.55-1.15）。
△≤7和＞7患者的TTP分析
无论基线肿瘤负荷如何，与安慰剂+TACE相比，D+TACE和D+B+TACE治疗的患者更有可能获得肿瘤缓解（采用逻辑回归，调整TACE模式、地理区域和门静脉侵犯等因素）。对于≤7组患者，D+B+TACE、D+TACE、安慰剂+TACE治疗的ORR分别为58.3%、54.2%和36.0%，其中D+B+TACE相较于安慰剂+TACE的OR为2.49（95%CI：1.40-4.46），而D+TACE相较于安慰剂+TACE的OR为2.10（95%CI：1.19-3.75）；对于＞7组的患者，三者的ORR分别为30.2%、29.4%和23.3%，其中D+B+TACE相较于安慰剂+TACE的OR为1.41（OR 1.41，95%CI：0.75-2.68），而D+TACE相较于安慰剂+TACE的OR为1.38（95%CI：0.73-2.61）。
安全性
在＞7组患者中，D+B+TACE组与安慰剂+TACE组相比，度伐利尤单抗及其安慰剂、贝伐利珠单抗及其安慰剂的中位暴露时间更长。在≤7组和＞7患者组中，D+B+TACE与安慰剂+TACE相比，严重不良事件（SAE）、3-4级治疗相关AEs和导致停药的AEs发生率更高；经过调整暴露时间后，差异有所减少。在D+B+TACE组中，没有治疗相关AEs导致死亡。
△≤7和＞7患者的安全性分析
研究结论
在广泛的患者群体中，无论肿瘤负荷如何，D+B+TACE与TACE相比均表现出PFS和TTP的获益，且安全性可控。这些数据进一步支持了D+B+TACE在符合栓塞条件的不可切除uHCC中具有良好的风险-获益特征。
研究点评
肝细胞癌（HCC）起病隐匿，逾七成患者初诊已处于中晚期，失去根治性手术机会。经动脉化疗栓塞术（TACE）是中晚期肝癌的治疗标准之一，且随着靶向、免疫治疗的发展，介入联合系统治疗的综合治疗模式，为中晚期肝癌患者带来了更多的治疗获益。
在肝癌靶向治疗时代，大多数TKI联合TACE的大型III期临床试验（如ORIENTAL、TACTICS等研究）并未获得阳性结果。近年来，靶向联合免疫以及免疫联合免疫已成为晚期HCC一线治疗的新标准，也推动了中晚期HCC介入联合系统治疗的研究探索。EMERALD-1研究是全球首个探索免疫、抗血管靶向药物联合TACE用于中晚期HCC并取得阳性结果的随机、双盲、全球多中心III期临床研究，既往报道度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE（D+B+TACE）相较于TACE的中位PFS显著延长近一倍（15.0 vs. 8.2个月，HR 0.77），且安全性和耐受性良好。基于此，2024版国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南》将该方案作为IIIa期HCC患者治疗推荐。今年ESMO大会报道的LEAP-012研究也验证了靶免联合TACE治疗中期HCC的PFS获益，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE（L+P+TACE）相较于安慰剂+TACE的中位PFS延长4.6个月（14.6 vs. 10.0个月，HR 0.66）。由此可见，TACE与免疫联合治疗方案有望成为中晚期肝癌治疗的新范式。
从现有的循证医学证据来看，EMERALD-1研究具有里程碑意义和承前启后的作用。首先，该研究纳入人群更为广泛，包含了Child-Pugh A至B7的患者，以及Vp1和Vp2的患者，而LEAP-012研究主要纳入Child-Pugh A5患者，且排除了门静脉癌栓的患者。其次，在治疗方案方面，由于2018年之前的TKI+TACE相关研究并未获得成功，因此，EMERALD-1研究采用的是“半程强化”，即先接受D+TACE，待TACE结束后转为D或D+B的药物治疗，而且在平衡疗效和安全性的情况下，将TACE的最高次数限定为12周内4次。这些经验在后来的LEAP-012研究中也有所体现，后者直接使用“全程强化”的L+P+TACE，而且同样限定TACE最多4次。如何制定更加科学合理的治疗时机、治疗方案，是TACE联合系统治疗中晚期HCC值得探讨的热点。本次ESMO大会更新的EMERALD-1研究探索性分析带来了一些新的启示。
我们知道，肿瘤负荷对治疗反应和生存获益具有潜在影响，临床决策中需要考虑此类情况。例如肿瘤负荷高的患者往往需要的TACE次数更多，也需要更加强效的系统治疗方案达到更好的肿瘤控制效果。EMERALD-1研究根据up-to-7标准[即肿瘤数目（个）和最大肿瘤直径[cm]之和超过7]进行探索性分析，结果显示≤7和＞7的患者，接受D+B+TACE治疗均有非常出色PFS获益（≤7和＞7患者PFS HR：0.72和0.79），TTP（≤7和＞7患者TTP HR：0.59和0.64）和ORR（≤7和＞7患者的ORR：58.3%和30.2%）也有相似的获益趋势。
理论上，对于肿瘤负荷高的患者，给予更强的系统治疗可能有更好的疗效反应。因此，该研究中使用D+B+TACE联合治疗策略可能获得更高的ORR。当然，我们也看到了这个“半程强化”方案的治疗安全性和耐受性表现颇为满意，D+B+TACE的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为26.5%，严重不良事件（SAEs）仅为19.5%；而LEAP-012研究中L+P+TACE的≥3级TRAES和SAEs发生率分别为71.3%和33.3%；此外，此次EMERALD-1研究的探索性分析中，≤7和＞7患者的不良反应率整体相似，调整药物暴露后D+B+TACE与TACE的不良反应差异也有所缩小，表明不同肿瘤负荷患者对D+B或D的耐受性良好。
然而，从以往TKI+TACE的研究来看，ORR疗效反应的提升并没有转化为PFS和OS的获益。因此，中晚期HCC的TACE联合系统治疗需要平衡疗效和安全性的“天平”。此次EMERALD-1研究的探索性分析结果表明，现有研究方案对不同肿瘤负荷的患者均有PFS获益和ORR提升，至于在TACE阶段提前使用D+B，以及适当增加TACE次数，能否进一步提高疗效和增加生存获益，是值得进一步探讨的问题，期待未来有更多的真实世界数据或新的前瞻性研究证据提供答案。
参考文献：
[1]Kudo M, et al. Outcomes by baseline tumour burden in EMERALD-1: a Phase 3, randomised, placebo-controlled study of durvalumab (D) ± bevacizumab (B) with transarterial chemoembolisation (TACE) in participants (pts) with embolisation-eligible unresectable hepatocellular carcinoma.ESMO 2024,950P
[2]Lencioni R, et al.EMERALD-1: a Phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization.ASCO-GI 2024,LBA432
[3]Llovet JM, et al.LEAP-012: A Phase 3 Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab Plus Transarterial Chemoembolization for Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma.ESMO 2024,LBA3
[4]Kudo M, et al. Randomised, multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation (TACE) plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma: TACTICS trial. Gut. 2020 Aug;69(8):1492-1501.
[5]Kudo M, Cheng AL, Park JW, et al. Orantinib versus placebo combined with transcatheter arterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENTAL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(1):37-46. doi:10.1016/S2468-1253(17)30290-X
专家简介
荚卫东 教授
中国科学技术大学医院 院长
中国科学技术大学附属第一医院普外科
学术主任、主任医师、教授、博士生导师、博士后导师
国际肝癌协会 创始会员
国际肝胆胰协会 会员
中华医学会外科学分会肝脏学组 委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组 委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组 委员
中国医师协会肝癌专业委员会 常务委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会 常务委员
中国外科医师分会肝脏外科医师委员会 常务委员
安徽省抗癌协会肝癌专业委员会 主任委员
安徽省普通外科质量控制中心 副主任委员
安徽省医学会外科学分会副主任委员兼肝胆胰学组组长