【导读】肿瘤微环境（TME）是由复杂的细胞间通讯所调控的动态系统。具体来说，TME中的巨噬细胞在驱动肿瘤进展方面发挥着关键作用。外泌体是肿瘤细胞与TME之间通讯的关键介质。然而，在结直肠癌（CRC）进展过程中，外泌体介导的肿瘤细胞与巨噬细胞之间的通讯机制尚未完全阐明。
10月9日，南昌大学雷雄/李太原研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Exosomal miR-106a-5p from highly metastatic colorectal cancer cells drives liver metastasis by inducing macrophage M2 polarization in the tumor microenvironment”，本研究中，研究人员发现与无肝转移的结直肠癌(CRC)患者相比，有肝转移的CRC患者的M2型巨噬细胞比例增加。高度转移的CRC细胞会释放富含miR-106a-5p的外泌体，通过抑制SOCS6和激活JAK2/STAT3通路促进巨噬细胞M2极化。这些M2型巨噬细胞反过来会促进CRC的肝转移。hnRNPA1调节miR-106a-5p进入外泌体的运输。在临床上，血浆外泌体中miR-106a-5p水平升高与肝转移和不良预后相关。总之，研究人员发现由CRC衍生的外泌体miR-106a-5p在促进肝转移方面发挥着关键作用，是预防和治疗CRC肝转移的潜在生物标志物。
背景信息
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远处转移是结直肠癌（CRC）患者死亡的关键决定因素。由于结直肠的门静脉循环具有独特的解剖学特征，超过50%的CRC患者在疾病过程中会出现肝转移。一旦出现肝转移，CRC患者的5年总生存率将骤降至仅为20%。因此，迫切需要全面研究驱动CRC肝转移的内在机制，确定可靠的分子靶点，并探索有效的预防和治疗策略，以改善CRC患者的预后。
随着对肿瘤的认识不断加深，越来越多的证据表明，肿瘤微环境中各种细胞之间的相互作用对肿瘤转移有着显著的影响。肿瘤微环境由多种非肿瘤细胞组成，形成一个复杂的环境，影响肿瘤的恶性程度、免疫逃避和患者对药物治疗的反应以及总体生存情况。在这些非肿瘤细胞中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤转移的关键调节因子脱颖而出。目前的研究表明，巨噬细胞可以被广泛地诱导成为两种截然不同的类型：经典激活的M1巨噬细胞（表达CD86和IL-1β等标记基因）和替代激活的M2巨噬细胞（表达CD163、CD206、IL-10、Arg-1和TGF-β等标记基因）。CD163是一种膜糖蛋白，主要在M2巨噬细胞中表达。CD206，也称为MRC1（mannose receptor C-type 1），是另一种典型的M2巨噬细胞标记物。M2型巨噬细胞数量的增加与肿瘤转移密切相关，因为这些巨噬细胞会分泌抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β，参与免疫调节、伤口愈合、血管生成，并促进肿瘤进展。因此，当肿瘤微环境中的TAMs发生M2极化时，微环境将变得更有利于肿瘤生长，显著放大肿瘤转移。
外泌体mir -106a-5p诱导的M2巨噬细胞相互促进结直肠癌肝转移
02
已经发现外泌体miR-106a-5p可以诱导巨噬细胞M2型极化，并且广泛的研究表明M2型巨噬细胞可以促进肿瘤的恶性进展。因此，研究人员进一步探索了外泌体miR-106a-5p诱导的M2型巨噬细胞是否反过来促进结直肠癌的肝转移。研究人员选择HCT-8和LoVo细胞进行后续实验。首先将miR-106a-5p模拟物或相应对照转染Mφ细胞，然后在HCT-8和LoVo细胞系中加入条件培养基(CM)。迁移实验结果显示，外源性miR-106a-5p诱导的M2型巨噬细胞显著促进HCT-8和LoVo细胞的迁移和侵袭。
外泌体mir -106a-5p诱导的M2巨噬细胞相互促进结直肠癌肝转移
随后，将SW480-miR-106a-5p模拟物、HCT 116-anti-miR-106a-5p来源的外泌体及其各自的对照组与Mφ细胞共培养。体外迁移实验显示，结直肠癌细胞(SW480-miR-106a-5p模拟物组、HCT 116-anti-miR-106a-5p组和各自的对照组)外泌体miR-106a-5p诱导的M2型巨噬细胞显著增强HCT-8和LoVo细胞的迁移和侵袭能力。体内实验也显示，结直肠癌细胞外泌体miR-106a-5p (SW480-miR-106a-5p mimics、HCT 116-anti-miR-106a-5p及其各自的对照组)诱导的M2型巨噬细胞显著促进LoVo细胞的肝转移。这些结果表明，外泌体miR-106a-5p诱导的M2型巨噬细胞可以促进结直肠癌的肝转移。
血浆外泌体miR-106a-5p升高可作为CRC的独立预后标志物
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为了阐明结直肠癌患者外泌体中miR-106a-5p的临床意义，研究人员分离了结直肠癌患者和健康个体的血浆外泌体。qRT-PCR结果显示，与健康人相比，结直肠癌患者血浆外泌体中miR-106a-5p表达水平升高。有肝转移的结直肠癌患者血浆外泌体中miR-106a-5p的表达明显高于无肝转移的结直肠癌患者。此外，术后患者血浆外泌体miR-106a-5p表达显著下降，提示血浆外泌体miR-106a-5p主要由肿瘤产生。此外，研究人员发现外泌体miR-106a-5p表达水平的增加与肿瘤的低分化，远处转移，淋巴/微血管/神经浸润密切相关。
另外，分析进一步揭示，血浆外泌体miR-106a-5p是结直肠癌患者的一个独立的预后因素。同时，Kaplan-Meier生存分析显示，血浆外泌体miR-106a-5p表达较高的患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）显著低于表达较低的患者。总之，这些发现表明，血浆外泌体miR-106a-5p在结直肠癌患者中高度表达，与肝转移和不良预后有关。它可以作为结直肠癌诊断和治疗的有价值的独立预后因素。
结论
04
总之，本研究全面阐明了CRC来源的外泌体miR-106a-5p在介导CRC细胞与巨噬细胞之间的细胞间通讯方面的作用。这一新发现的调节轴提供了潜在的治疗靶点，并将血浆外泌体miR-106a-5p作为CRC诊断和治疗的特定且有价值的生物标志物。
【参考资料】
【关于投稿】