【导读】转移级联反应是一个多方面且高度侵袭的过程，是导致死亡的主要原因。在转移过程中，循环系统中静止癌细胞的存活至关重要，但由于缺乏普遍接受的静止癌症模型，科学界的理解受到限制。
2024年10月11日，北京大学肿瘤医院、苏州大学肿瘤研究所詹启敏院士团队在期刊《British Journal of Cancer》上发表了题为“Quiescent cancer cells induced by high-density cultivation reveals cholesterol-mediated survival and lung metastatic traits”的研究论文。研究结果表明，CDC25A显著增加静止癌细胞中通过内体途径的胆固醇代谢，导致细胞骨架和膜特性发生显著变化，从而增强循环系统中机械力的抵抗力，促进肺转移。
关于静止癌细胞
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转移而不是原发性肿瘤生长，是癌症相关死亡最致命的结果。转移级联反应包括3个主要阶段：局部侵袭、循环系统存活和远端定植，它们都与静止状态密切相关。随着癌细胞在原发部位的增殖，拥挤和狭窄的环境会诱导上皮-间充质转变，这是一种静止状态，导致获得侵袭性表型并与邻近的细胞间接触分离。循环系统中的播散细胞通过在物理压力、化疗和其他广泛压力下，保持静止而存活。
在这项研究中，团队使用高密度培养来诱导静止的癌细胞，以模拟诱导播散性癌细胞的拥挤环境。此外，团队通过在干细胞和其他静止细胞中鉴定的静止特征来验证该模型，包括低RNA含量、代谢不活跃导致的低转录和增殖标志物减少。
图片摘要
静止模型的scRNA-seq分析，揭示了CDC25A对静止进入的调节
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团队根据细胞周期标志物，区分细胞周期不同阶段的6个簇 。高密度培养后，静止细胞（“簇G0”）的比例作为主要群体显著增加。经过静态诱导的伪时间推断分析，揭示了细胞周期的两条轨迹，以“G1 早期”为根源，其中“G1 早期”进入“G0”期或不可逆地进行后续细胞周期阶段。CDC25A参与细胞周期相变的大多数途径。因此，CDC25A表达在“G1 早期”簇中被高度诱导。这些发现表明，高密度培养可以诱导很大一部分细胞进入静止状态，CDC25A可能在进入静止状态中发挥重要作用。
CDC25A在scRNA-seq分析筛选出的细胞进入静止状态中起关键作用。
CDC25A促进静止肿瘤细胞的恶性进展
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高CDC25A组个体的无病生存期（DFS），在统计学上显著降低（对数秩p=0）。此外，CDC25A上调，始终与各种癌症类型的不良预后相关。CDC25A-sgRNA细胞的迁移能力，在transwell系统中弱于CDC25A-WT细胞。CDC25A下调后，集落形成和增殖的能力降低。与未经治疗的局部PDAC患者（n=17）相比，从转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中分离的循环肿瘤细胞（CTC）显示 ，CDC25A表达显著增加，表明CTC中上调的CDC25A可能促进体内肿瘤转移。总之，CDC25A在静止状态下的附加功能，可以通过增强循环系统中机械力的阻力，来促进恶性进展。
转录因子NFIX扰动调节SFRP2_CAFs的身份。
总结
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1.静止与恶性进展的机制： 研究结果提供了静止状态和恶性进展的机制见解，为转移和化疗耐药，提供了新的视角和潜在的临床转化靶点。
2.单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析： 揭示了癌细胞在静止状态下的可塑性，能够适应拥挤环境的生存压力。CDC25A可能是静止状态的潜在标志物。
3.临床意义：靶向CDC25A调节的胆固醇，可能成为解决循环肿瘤细胞播散的有前途的治疗方法。
4.未来研究方向：整合空间转录组学，提高转移前和转移阶段的诊断敏感性和准确性。
参考资料：
1.Gerstberger S, Jiang Q, Ganesh K. Metastasis. Cell. 2023;186:1564–79.
2.Lambert AW, Pattabiraman DR, Weinberg RA. Emerging Biological Principles of Metastasis. Cell. 2017;168:670–91.
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