赵立平教授｜国际团队在顶刊Cell揭示：肠道菌群可预测人体健康！

医学界

2024-10-13 19:09医学界官方账号

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划重点

01上海交通大学与美国罗格斯大学的研究团队在《Cell》期刊上发表了一项关于肠道菌群的研究成果，首次鉴别出对人体健康维护至关重要的核心菌群成员。

02该研究团队发现，核心菌群由两个相互竞争的功能群构成，一个与疾病缓解相关的有益功能群，另一个与疾病恶化相关的功能群。

03通过精准营养干预，可以改变这两组功能群在肠道中的比例，使基石功能群占据优势，进而改善患者的健康状况。

04除此之外，研究团队还发现，利用肠道微生物进行疾病的治疗，有着非常广阔的前景，是医学的未来发展方向。

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中美专家破解肠道菌群结构密码，“太极”模型解构健康奥秘。

整理：吴樱、杨琛

审核专家：赵立平

近日，上海交通大学与美国罗格斯大学“微生物组与人体健康联合实验室”牵头，上海市第一人民医院和启东市人民医院合作参加的研究成果昨天在线发表在国际顶尖学术期刊《Cell》。研究负责人、联合实验室主任、美国罗格斯大学赵立平教授介绍，其团队利用自主研发的高分辨率数据挖掘平台，整合了来自三大洲、涉及15种疾病的38项肠道菌群研究的原始数据，首次鉴别出两组对人体健康维护至关重要的核心菌群成员，即“基石功能群”与“病生功能群”菌群。

这两组核心菌群形成稳定的互补和竞争关系，类似太极图中的阴阳两极，又像“跷跷板”，通过彼此的升降波动影响人体健康。当基石功能群占据优势时，人体肠道菌群处在健康状态。当病生功能群占据优势且优势越来越大时，预示人体健康出现问题。这一重大发现有望成为评估人体肠道健康的新标准，并推动个性化菌群检测技术的发展，为临床疾病防治和大众健康管理提供强有力的工具。

图1：研究发表在Cell杂志

本期，“医学界”有幸邀请到了该研究的通讯作者赵立平教授，为读者深入解读这项研究背后的故事。

经过我们浓缩精炼，文字版本如下：

“核心菌群”到底是什么？它们在维持人体健康中发挥了怎样的作用？

学术界把维持人体健康必不可少的所有细菌统称为“核心菌群”。核心菌群是健康人应有的细菌种类，其减少或者缺失会导致菌群失调。赵立平教授表示，他们此次发现的核心菌群由两个相互竞争的功能群构成，其中一个与疾病缓解相关的有益功能群主要由短链脂肪酸产生菌组成，它们能够降解膳食纤维，并生成短链脂肪酸。短链脂肪酸在人体的营养供给、免疫调节和心理健康等多项生命过程起着至关重要的作用。此外，这些细菌几乎不携带任何抗药性基因或可以引起疾病的毒力因子基因，因而对人体是安全的。

另一个与疾病恶化相关的功能群则主要由机会性致病菌构成，它们携带几乎所有已知类型的抗药性基因和毒力因子基因。大量研究表明，在数量受到控制的情况下，这些机会性致病菌可以训练新生儿免疫系统，并使成人的免疫系统保持适度的警觉性。但是，如果这些病菌过度生长，就可能引发全身性炎症，进而推动多种疾病的发生与发展。

此项研究发表之前，核心菌群的重要性虽已被广泛认可，但学界尚未对核心菌群的具体成员达成共识。由于个人的遗传、饮食和生活环境差异带来的影响，现有的菌群分析方法与思路一直难以找到在健康人体中普遍存在的“核心菌群”成员。

人类共有核心菌群：广泛存在于多种疾病中的“跷跷板”模型

赵立平教授团队将以短链脂肪酸产生菌为主的功能群命名为“基石功能群”，因为这些细菌通过产生短链脂肪酸酸化肠道环境，从而抑制机会性致病菌的过度生长，其功能类似于乔木作为“基石物种”对森林生态系统的稳定作用。

机会性致病菌构成的功能群则被命名为“病生功能群”，而非“病菌功能群”或“有害功能群”。这是因为这些细菌并非典型的致病菌。在数量较低时，它们对维持人体免疫系统的正常功能是必不可少的，也是人类核心菌群的成员；只有当其数量失控后，才对人体有害。

研究团队对110名2型糖尿病患者进行高膳食纤维饮食干预的随机对照试验，通过创新开发高分辨率的菌群测序大数据分析技术，将肠道细菌按照协作或竞争行为划分成不同的“功能群”，筛选出在不同时间点都能稳定地保持协作或竞争关系的141株细菌，最终在其中锁定了一组相互竞争的类“跷跷板”样式的网络结构模型，通过“你升我降”影响人体健康。

图2：基石功能群（C1A）与”病生功能群“（C1B）形成两组互相竞争的”跷跷板“网络结构模型。

为了确认“跷跷板”模型中的细菌是否存在于更多疾病类型的患者及其对照中，又分析了来自5个国家、涵盖7种疾病的11项病例-对照数据。分析结果表明，“跷跷板”模型广泛存在于几乎所有患者和健康人群的肠道样本中，符合“核心菌群”特征。

为验证这一假设，团队综合前期实验数据对“跷跷板”模型进行不断优化升级，用以分析了涵盖三大洲、涉及15种疾病的26项病例-对照研究的“超级数据集”。该模型能够准确判断超级数据集里的不同疾病的患者与对照的样本，不受地域、人种和疾病类型等因素的影响。此外，团队还利用该模型搭建了一套概率打分系统，用来评估菌群失调的程度，为定量监测肠道健康状况提供了新方法。

“跷跷板”模型：健康管理更精准，可实现疾病早期干预

赵立平教授研究团队还发现，通过精准营养干预，可以改变这两组功能群在肠道中的比例，使基石功能群占据优势，进而改善患者的健康状况。“更为惊喜的发现是，它们的比例失调比疾病症状更早出现，这为疾病的个性化预防、治疗与健康管理开辟了新的路径。”赵立平教授表示。

研究团队将晚期黑色素瘤、B细胞淋巴瘤、炎症性肠病和类风湿关节炎的11项免疫治疗临床试验的菌群数据整合，利用“跷跷板”模型可以预测患者对免疫疗法的个性化反应，准确率达到临床应用水平。研究指出，通用模型有望帮助医生在治疗前预判患者对不同疗法的反应，从而优化治疗方案，提升精准度和疗效。

赵立平教授表示利用肠道微生物进行疾病的治疗，肯定有着非常广阔的前景，是医学的未来发展方向。毫不夸张的说，未来每一种疾病的治疗，都要把肠道菌群作为一个重要因素进行考虑，因为肠道微生物不仅仅只影响肠道本身，还影响全身性免疫的变化和其他远端器官的健康。所以，把肠道菌群作为一个必不可少的对象进行干预，一定是未来所有疾病治疗的组成部分。

长时间的饮食干预能否真正改变或逆转患者的菌群结构呢？

赵立平教授表示现有的肠道菌群失调主要分为两种：

“D型失调”意味着患者的基石功能群（即对肠道健康至关重要的细菌群体）的成员多样性并未显著减少，但数量过低，无法发挥正常作用。因此需要通过提供它们所需的能源和营养，如膳食纤维，来促进其增长。当基石功能群数量增加后，它们会改变整个肠道环境，抑制过度增长的病生功能群及其他危险病菌，从而纠正菌群失调。

“L型失调”则是一种更为严重的菌群失调类型，指的是基石功能群种类的严重缺失。这通常发生在患者长期多次使用抗生素或遭受严重肠道感染后，导致病程过长，菌群失调加剧。“L型失调”的一个重要标志是患者的疾病状态难以恢复，一旦疾病严重到一定程度，可能再也无法恢复到健康状态。对于这类患者，治疗的首要任务是重新引入对健康至关重要的细菌群体。再为这些基石功能群提供它们专门需要的营养，使它们能够在肠道内重新占据优势地位。这样，患者才有可能恢复健康人应有的菌群特征，从而缓解疾病不断发展的状况，甚至可能使疾病停止发展或逆转。

展望肠道菌群研究新方向：团队后续研究蓝图

赵立平教授表示，接下来将以基石功能群为靶点，开发临床实用的检测与治疗方案，并在多种疾病中验证其效果。现有包括功能群的个性化检测技术，能够精准地分析个体的微生物群落特征；还有基石功能群的营养支持技术，通过特定的营养方案来促进有益菌群的生长；以及含有基石功能群的转移或种植技术。这些技术能够针对患者的具体情况，即无论是“D型失调”还是“L型失调”，进行个性化的干预治疗。另外，值得一提的是，这些技术已经实现了标准化，包括相关的试剂盒等检测工具都已完备。“因此，我们并不受具体病种的限制。无论患者患的是哪种疾病，只要他们的菌群状态需要调整，我们的技术都可以提供帮助。作为一种辅助性技术，与现有的任何疾病的药物干预、手术治疗等都不冲突，而是起到协同增效的作用。”因此，赵教授呼吁医学领域的所有同仁，乃至全社会各界共同努力，深入合作，针对菌群的恢复和维护开展工作。

最后，赵立平教授指出，此次研究的成功不仅在于它首次揭示了通用的肠道核心菌群成员及其生态规律，更为未来的精准医学和个性化医疗领域开辟了新的发展道路。特别是针对糖尿病这一日益普遍的挑战，如果不及时采取措施调整肠道菌群的失衡状态，任由那些已进入糖尿病阶段或处于高危状态的人群病情继续恶化，后果将不堪设想。因此，我们必须积极采取行动，利用对肠道核心菌群的新认识，设法阻断他们走向疾病的道路，甚至努力促使疾病状况得到逆转，从而为患者带来新的希望。

专家简介

赵立平教授

上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授

·美国新泽西州立罗格斯大学生物化学与微生物学系冠名讲席教授。

·美国微生物科学院（AAM）fellow。加拿大高等研究院（CIFAR）fellow。

·2008年至今，《国际人类微生物组联盟IHMC执行委员会》委员；

·2006-2012《国际微生物生态学会ISME》常务理事；

·2004-2009《上海系统生物医学研究中心》常务副主任；

·2018-2024美国胃肠病学会《微生物组研究与教育中心》科学顾问。

·从事肠道微生物组与代谢健康研究三十余年，发现首例可以引起肥胖的人体肠道病菌；开发了以肠道菌群为靶点的肥胖症、糖尿病营养治疗方案；建立了基因组专一性的、不依赖数据库的、基于生态功能群的微生物组数据分析技术平台；首次鉴定出对维持人体健康具有关键作用的“两个竞争功能群”（TCG）核心菌群模型，为菌群失调和肠道健康的个性化的定量评估提供了全新的通用标准。

·在Cell、Science、PNAS、ISME Journal、Nature Communications、Nature Reviews Microbiology等刊物发表论文百余篇。

·2012年，美国《科学》周刊对他的研究工作做过专题报道。

责任编辑：林零

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