“这次连发两篇 Nature 论文，说明大家通过不同的技术手段、实验模型和研究过程得到了一致的结论，即 Type-2 免疫反应在维持长期治愈的抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。
如果沿着一条正确的道路一定是越走越宽，也会有更多人接受这些新理论，并使用这些新理论指导药物研发。”莱芒生物董事长、瑞士洛桑联邦理工学院唐力教授表示。
图丨唐力（来源：资料图）
对于相关论文，审稿人评价称这为癌症免疫治疗领域带来了重大发现，有望大幅推动细胞治疗领域的发展，并将对免疫治疗领域产生深远影响。
反传统 Type-2 免疫作用带来的启发
当前，以免疫检查点阻断剂和细胞疗法为代表的肿瘤免疫疗法，为治愈肿瘤带来了希望。然而，临床上大多数癌症患者在接受免疫治疗后并未获得理想的预后效果。
一个核心原因在于人们对肿瘤免疫反应的认识仍不够全面，很大程度上局限于“Type-1 免疫是主要抗肿瘤免疫反应”这一传统观点。
传统的肿瘤免疫治疗思路主要集中在如何激活或增强 Type-1 免疫反应。
然而，一些最新研究发现 Type-2 免疫相关的免疫细胞和细胞因子并非像传统观点所认为的那样能够促进肿瘤生长。
相反，在某些临床前肿瘤模型和临床试验中，它们展现出显著的抗肿瘤效果。
这种反传统 Type-2 免疫作用的发现，启发着唐力等人思考着一个更为宏大的问题：即 Type-2 免疫能否与 Type-1 免疫发生协同作用、而非互相拮抗？
考虑到当前的肿瘤免疫疗法以 Type-1 免疫为基础，因此对于这一问题的答案不仅会直接影响到如何提高免疫治疗的临床效果，也能为肿瘤免疫疗法的设计提供全新思路。
（来源：Nature）
“反常识”的做法，不错的结果
Type-2 免疫，它由多种免疫细胞和细胞因子构成，是一个非常复杂的免疫网络。
针对此，唐力携手浙大百人计划研究员&莱芒生物联合创始人郭雨刚以及即将入职中国科学院杭州医学研究所担任研究员的冯兵博士，从能起到关键作用的 Type-2 细胞因子入手开展了上述研究。
借此发现在体外实验中，作为最典型的 Type-2 细胞因子 IL-4 能够有效地增强 CD8+T 细胞的肿瘤杀伤能力，并能抑制 T 细胞的凋亡。
考虑到 IL-4 细胞因子本身的半衰期较短，在体内难以持续发挥作用，为此他们设计了一个 IL-4 的融合蛋白 Fc-IL-4。
在体外确认其具有活性的前提之下，课题组研究了它对于 Type-1 免疫疗法的抗肿瘤效果的影响。
首先，他们在小鼠肿瘤模型中考察了 Type-2 细胞因子 Fc-IL-4，对于 Type-1 细胞疗法以及免疫检查点阻断疗法的影响。
结果十分令人意外：在多种同源实体肿瘤模型中，Type-2 与 Type-1 免疫联合疗法均表现出强大的抗肿瘤效果，并能激活持久的免疫记忆。
在 Raji 人淋巴瘤的 NSG 小鼠模型中，通过 Fc-IL-4 与 CD19-CAR-T 细胞疗法联合使用，也能成功清除大部分肿瘤。
同时，实验结果表明 Type-1 和 Type-2 免疫可以发挥协同的抗肿瘤作用。
通过深入探讨背后的相关机制，其发现 Fc-IL-4 能够直接作用于终端耗竭 T 细胞，通过增强其糖酵解代谢水平来维持其持久的抗肿瘤活性。
此外，T 细胞耗竭是 T 细胞分化过程中不可避免的事件。一旦发生该类事件，耗竭的 T 细胞很难被重新激活，而这也是当前免疫疗法面临的主要难题之一。
但是，本次发现为重新激活这群 T 细胞、以及更好地利用它们的抗肿瘤潜力提供了新策略。
该团队表示 T 细胞代谢决定着 T 细胞命运，在逆转耗竭 T 细胞功能中起着重要作用。
此次研究以及之前的研究都表明：代谢重编程策略有望在临床上显著提升免疫治疗的抗癌效果。
而本次研究也初步回答了上述问题：即 Type-2 免疫因子尤其是 IL-4，确实可以增强现有的以 Type-1 免疫为主的免疫疗法。
这给人们带来的启发是：肿瘤免疫治疗不能仅仅依赖激活 Type-1 免疫，还需要重新评估 Type-2 免疫在癌症治疗中的作用，以便开发出更高效、更持久的肿瘤免疫疗法。
总的来说，本次研究揭示了 IL-4 在激活 CD8+T 细胞中的新作用，其中 Fc-IL4 对于抗肿瘤活性的增强尤其令人惊讶。
利用 Type-2 免疫来增强肿瘤免疫治疗疗效，是一种“反常识”的做法，但却取得了不错的结果。这也让课题组为自己在一个又一个肿瘤模型中取得的突破性疗效而感到高兴。
然而，在面对同行质疑和大众不解时，他们也深深感受到人们对于 Type-2 免疫“不利”的刻板印象。
有时即使拿出大量的实验证据和临床结果，依然始终无法消除一些刻板印象。不过，此次两篇 Nature 论文的顺利发表也充分说明了本次研究的有效性。
其中：
第一篇论文以《2 型细胞因子 Fc-IL-4 使耗尽的 CD8+T 细胞恢复活力对抗癌症》（The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+T cells against cancer）为题发在 Nature[1]。
冯兵和美国耶鲁大学白志亮博士是共同第一作者，唐力、郭雨刚、以及耶鲁大学樊荣教授担任共同通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Nature）
第二篇论文以《单细胞 CAR T 图谱揭示了 8 年白血病缓解中的 2 型功能》（Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission）为题发在 Nature[2]。
耶鲁大学白志亮博士和冯兵是共同一作，樊荣、美国费城儿童医院斯蒂芬 A. 格鲁普（Stephan A. Grupp）教授、美国克利夫兰诊所 J. 约瑟夫·梅伦霍斯特（J. Joseph Melenhorst）教授、美国宾夕法尼亚大学卡尔 H. 玖恩（Carl H. June）教授、唐力担任共同通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Nature）
唐力表示：“和樊荣老师的合作开始于我们互相访问时不经意间的讨论，访问之后才意识到我们都在研究同一个 topic。奇妙的是，虽然事先没有商量，而且研究方法迥异，但是得出的结论竟然高度一致。”
不过，Type-2 免疫在肿瘤免疫治疗中的相关研究，尤其是这两项研究中反传统的作用以及颠覆性的疗效，依旧处于初始探索的阶段。
许多 Type-2 免疫相关的免疫细胞和细胞因子的具体作用和机制研究还有待深入发掘。此外，他们也会快速推动临床应用，以期早日造福癌症患者。
（来源：Nature）
已成立公司研发新型肿瘤免疫治疗药物
如前所述，唐力和郭雨刚分别是莱芒生物的董事长和联合创始人。该公司是一家处于临床阶段的免疫代谢治疗药物研发公司，基于免疫代谢重编程和前沿 AI 技术，专注于研发和生产新型肿瘤免疫治疗药物。
目前，其已拥有“代谢重编程大分子平台”“代谢增强细胞治疗平台”“Al 超级因子平台”这三项核心技术。
代谢重编程大分子平台，可用于开发重组蛋白药物、抗体药物、活性多肽、核酸药物等多种药物。
其中，该平台开发的一款重组蛋白候选药物 IL-10-Fc，不仅在多个动物模型中展现出对于实体肿瘤的治疗潜力和安全性，还被证明能够提升免疫细胞治疗、免疫检验点抑制剂、免疫激动剂等多种免疫疗法的疗效。
其技术原理在于通过促进终末耗竭 T 细胞的氧化磷酸化，从而实现细胞代谢重编程。同时，其作用机理有别于通过影响前体耗竭 T 细胞的 PD-1 抗体，因此可以实现肿瘤治疗的完全响应。
代谢增强细胞治疗平台，通过将莱芒生物的 Meta 10 技术升级为 Meta 10C，从而能够运用到人类免疫细胞上，并能显著提高免疫细胞治疗的疗效。
基于 Meta 10C 该公司已经开发出代谢增强型 CAR-T、TCR-T、TILs、CAR-NK 等治疗药物，并在多个小鼠实体肿瘤模型、肺癌转移模型以及人类肿瘤的动物移植瘤模型中展现出不错的治疗效果。
据该公司介绍，代谢增强型 CAR-T 已和浙江大学附属第一医院黄河教授等多个团队开始 IIT（Investigator Initiated Trial）临床试验研究。
Al 超级因子平台，通过对癌症免疫疗法中的生物大分子药物进行优化设计，可以对 Meta 10 技术进行持续升级。
该平台基于莱芒生物自主训练的描述蛋白与蛋白相互作用的深度学习模型，能够针对蛋白突变组合进行大规模高效的虚拟筛选，从而提高目标蛋白的稳定性和对靶点的亲和力。
目前，莱芒生物已经成功基于 AI 超级因子平台进行了多个在研药物的优化设计。
通过对代谢增强因子 IL-10 的优化设计获得了超过 5000 个优选的候选突变体，实验表达验证的部分序列结果均展示出了与受体极高的亲和力和T细胞激活能力，相关结果也申请了中国发明专利。
参考资料：
1.Feng, B., Bai, Z., Zhou, X. et al. The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07962-4
2.Bai, Z., Feng, B., McClory, S.E. et al. Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07762-w
排版：刘雅坤