《自然-医学》：当细胞疗法遭遇失败，科学家发现了难治性白血病的突破口

学术经纬

2024-10-14 08:05发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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急性髓系白血病（AML）是一种进展快速的的血液癌症，由于髓系造血干细胞分化而来的原始粒细胞无法进一步正常分化为健康白细胞，大量异常的未成熟白细胞在患者的血液和骨髓中积累。目前，复发难治性AML预后极差，5年生存率仅10%左右。

尽管有很多其他类型的血液癌症已经受益于新兴的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法，但在AML的治疗上，CAR-T细胞疗法还没有带来太多奇迹。

日前，美国宾夕法尼亚大学的研究人员在《自然-医学》上报告了一项探索性临床研究的结果，发现了新的突破口。

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在这项临床研究中，研究人员收集了来源于复发难治性AML成人患者的T细胞，通过基因改造，使T细胞表面能够产生靶向CD123的嵌合抗原受体（CAR），然后经过体外增殖，这些CAR-T细胞被输注回患者体内继续增殖，通过识别AML癌细胞表面的CD123，与癌细胞结合并将其杀死。

制造靶向CD123的CAR-T细胞有超过90%的成功率。经过治疗，总缓解率（overall response rate）达到25%，中位总生存期为160天。在评估反应的6名患者中，2人获得分子学完全缓解，1人获得可测量残留病灶完全缓解，3人病情稳定或进展。

然而最值得重视的是，在接受CAR-T细胞治疗的12名患者中，有10名患者出现了细胞因子释放综合征（CRS）。这是一种重大不良事件，是淋巴细胞被激活并释放大量细胞因子而引发的全身炎症反应，其中2例患者因严重的CRS出现剂量限制性毒性和死亡。

研究人员经过详细分析后发现，在CD123 CAR-T细胞治疗期间，IL-3、GM-CSF、FLT3L等支持髓系的细胞因子被分泌出来，通过激酶信号促进AML细胞的存活，降低了AML细胞对CAR-T细胞的敏感性，导致CAR-T细胞耗竭。研究人员指出，这种独特的耐药机制是过去CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤时从未观察到的，与AML较高的复发率和较差的总生存率相关联。

在这项研究中，作者并未止步于上述分析结果，而是提出了改进的新策略：将CAR-T细胞疗法与细胞因子信号转导抑制剂相结合，例如使用JAK抑制剂ruxolitinib阻断细胞因子信号转导，从而恢复CD123 CAR-T细胞对AML的疗效并实现更好的临床结局。正如论文作者所言：“我们的研究揭示了过去针对AML的免疫疗法研究中的盲点，并为治疗髓系癌症时联合CAR-T细胞和信号阻断的疗法提供了强有力的理由。”


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