【导读】胰腺癌是恶性最严重、死亡率最高的肿瘤之一，目前缺乏有效的药物。适配子-药物偶联物（ApDC）作为核酸药物的一种形式，在癌症治疗中显示出巨大的潜力。在这项研究中，团队提出了一种协同疗法方法，该方法通过将ApDC与VNP20009结合，将细菌的渗透能力与ApDC的靶向和毒性作用相结合。
2024年10月14日，上海交通大学医学院附属仁济医院谭蔚泓院士团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therap》上发表了题为“Aptamer-drug conjugates-loaded bacteria for pancreatic cancer synergistic therapy”的研究论文。研究结果表明，与游离药物组相比，该方法将ApDC的血清稳定性延长至48小时，并导致肿瘤部位的药物浓度增加。此外，适配体与癌细胞的靶向结合，使肿瘤部位的细菌定植增加了两倍，导致肿瘤细胞死亡和T细胞浸润增加。该策略利用了细菌和ApDC，因此，为胰腺癌治疗提供了一种有效的协同策略。
关于胰腺癌
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胰腺癌独特的微环境，对其治疗提出了额外的挑战。大约70%的胰腺癌患者表现出“致密”的肿瘤微环境，其特征是高浓度的致密结缔组织和细胞外基质。这不仅会阻碍有效的药物输送，还可能削弱化疗和其他治疗方式的有效性。
近年来，药物递送方法取得了重大进展，特别是通过战略性地使用核酸适配体。这一进展导致了适配子-药物偶联物（ApDC）的开发，这是一种创新结构，巧妙地将适配子的靶向精度与药物有效载荷的治疗效果相结合。其中一种有效载荷是单甲基 Auristatin E（MMAE），这是一种微管蛋白抑制剂，可破坏微管动力学，导致细胞周期停滞在G2/M期和随后的细胞凋亡。MMAE在构建ApDC（适配子-药物偶联物）中的应用，已在靶向癌症治疗中显示出前景。
为了克服胰腺癌治疗中的重大挑战，团队提出了一种新的协同疗法，利用细菌和适配体-药物偶联物（ApDC）的互惠互利。团队将ApDC共价连接到VNP20009表面，确保治疗剂更有效地到达肿瘤并保持稳定，从而优化药物输送、增强治疗效果，并激活靶向免疫反应。这种双功能方法为胰腺癌的治疗，提供了一个有前途的新方向。
功能化细菌的构建和对抗胰腺肿瘤的机制。
VNP@ApDC穿透诱导的肿瘤微环境改善
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团队观察到注射VNP@Sgc8c-MMAE后，肿瘤中枢T细胞富集。与对照组相比，VNP@Sgc8c-MMAE组的CD4 T细胞和CD8 T细胞数量是对照组的3-4 倍，与In Vivo靶向结果一致。
VNP@Sgc8c-MMAE不仅通过增加细胞毒性和辅助性T细胞群来增强抗肿瘤免疫力，而且还可能通过修饰肿瘤基质以减轻免疫细胞浸润的障碍，突出了其作为强大免疫治疗策略的潜力。
这些发现与细菌定植和ApDC渗透的结果一致，证实了细菌-ApDC复合物在这些模型中的协同作用。
胰腺癌组织中，免疫反应和药物递送的多方面分析。
VNP@ApDC的体内协同治疗疗效
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与对照组相比，用VNP@Sgc8c-MMAE处理的肿瘤组织中，CD45免疫细胞的浸润显著增加，表明细菌载体促进了强大的免疫反应。CD4 T细胞分析显示，VNP@Sgc8c-MMAE处理组浸润增强，CD4 Tregs显著减少，表明肿瘤微环境中免疫抑制细胞群减少。在用VNP@Sgc8c-MMAE治疗的肿瘤中，成熟树突状细胞（CD11cMHCII）显著增加，表明抗原呈递能力增强。VNP@Sgc8c-MMAE组中M1型与M2型巨噬细胞的比例增加，M1巨噬细胞更普遍，M2巨噬细胞较少，表明向促炎巨噬细胞表型的转变。
CD8 T细胞表现出较高的GzmB、T-bet、IFN-γ和TNF-α表达，表明细胞毒活性增强，Th1免疫反应更强。这些发现表明，VNP@Sgc8c-MMAE有效增强免疫细胞浸润和功能性抗肿瘤免疫，通过多种机制促进免疫激活，以发挥抗肿瘤功能。
总结
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1. 转移性肿瘤的潜在疗效：推测VNP@Sgc8c-MMAE在转移性肿瘤中也可能有效，需要进一步研究来验证疗效和安全性。
2. 给药途径的探索：探索口服给药和粪便移植等替代给药途径。
3. 优化和联合疗法：未来的研究将侧重于优化菌株、改进适配子设计、探索给药途径和联合疗法。
4. 治疗策略的前景：该研究提出的治疗策略可能对胰腺癌治疗产生重大影响，克服当前治疗中的挑战。
参考资料：
1. Bazeed, A. Y., Day, C. M. & Garg, S. Pancreatic cancer: challenges and opportunities in locoregional therapies. Cancers 14, 4257 (2022).
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