导读
膜性肾病（MN）约占我国成人肾病综合征的20％～30％，且近年来有上升趋势。患者发病年龄多见于40岁以上，男女比例约为2:1[1]。目前，MN的一般治疗方案为糖皮质激素（以下简称激素）和烷化剂如环磷酰胺（CTX）或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）联合方案，但由于长期治疗存在肾毒性和高复发率的风险，导致临床应用受限[2]。随着对MN的研究不断进展，认识不断更新，产生自身抗体的B细胞在MN中的致病作用逐渐被熟知，为MN的治疗提供了新思路。利妥昔单抗（RTX）是一种特异性针对B 细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，通过结合CD20，以抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应、补体依赖的细胞毒性反应以及直接诱导细胞凋亡三种方式消耗CD20+B细胞[2]。目前，RTX已广泛应用于MN的治疗。
中年女性MN患者，病情频繁复发，确诊激素敏感/依赖型MN
基本情况：女性患者，37岁，职工，于2023年3月19日入院。
代主诉：周身浮肿伴尿检异常7年，加重半个月。
现病史：
既往史：既往体健，否认肝炎。结核等传染病史。否认外伤史。否认药物及食物过敏史。股骨头坏死病史7年。16年前行剖宫产术，7年前于外院行肾活检穿刺术；既往多次在我院及外院输注白蛋白，输注过程顺利，无不适。
个人史：无特殊。
家族史：父母体健，非近亲结婚，家族中无类似疾病，否认家族中有肝炎等传染性疾病，否认家族遗传病。
体格检查：
血常规：白细胞计数：9.3×10⁹，中性粒细胞：61.1%，血红蛋白：101g/L↓。
生化系列：白蛋白：27.3g/L↓，球蛋白：25.1g/L，肌酐：56μmol/L，总胆固醇：7.41mmol/L↑，甘油三酯2.32mmol/L↑。
免疫球蛋白（IgG）：8.82g/L，补体C3:1.42g/L，补体C4：0.23g/L，B淋巴细胞CD19+百分比20.1%，B淋巴细胞CD19+细胞数：573个/μL。
抗体测定：ANA、抗ds-DNA抗体、ENA谱阴性。
临床诊断：肾病综合征（原发性；单纯性；激素敏感；频复发型），膜性肾病
激素敏感/依赖型MN伴药物性股骨头坏死，临床治疗该何去何从？
本例患者为中年女性，33岁发病，肾活检病理诊断为MN，激素敏感，频繁复发，期间曾使用激素联合多种方案治疗（他克莫司、环磷酰胺），多次复发，7年病程，并且患者初次应用激素2月后，出现股骨头坏死，诊断为激素导致药物性股骨头坏死，为患者带来了额外的痛苦。患者为激素敏感及激素依赖型MN。临床治疗一度陷入两难境地，对用药方案的制定带来了极大的困扰。
2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的《肾小球疾病管理的临床实践指南》提出，RTX可用于中高风险的MN患者[3]。RTX具有减少蛋白尿和良好安全性的临床优势，已逐渐成为MN治疗的首选药物。从发病机制可知，循环中的抗磷脂酶A2受体抗体（PLA2R-Ab）与足细胞上的PLA2R结合，形成免疫复合物，导致肾小球基底膜的损伤和蛋白尿的出现。而RTX通过靶向B细胞表面的CD20抗原，诱导B细胞凋亡，从而减少PLA2R-Ab。目前，RTX在MN中的应用进展显著，尤其是在中高风险患者中的疗效得到了多个临床试验的验证。GEMRITUX是一项多中心、随机对照试验，结果显示，相较于单独的非免疫抑制性抗尿蛋白治疗（NIAT），RTX可显著降低尿蛋白水平，提高血清白蛋白水平，并降低PLA2R-Ab水平，临床缓解率更高（35.1% vs 21.1%）[4]。此外，MENTOR是一项多中心、纵向研究，结果表明，在24个月的随访中，RTX组的蛋白尿缓解率优于环孢素组（60% vs 20%），且不良事件发生率较低[5]。这表明RTX在长期维持缓解方面具有优势。
治疗方案：甲泼尼龙16mg/d，阿法骨化醇软胶囊1粒qd
方案调整：利妥昔单抗（达伯华）1g/2周×2次，输注前应用地塞米松5mg静脉注药，并给予异丙嗪25mg肌注，同时给予心电，血压，血氧监护，输注过程顺利，无不良反应，并给予复方磺胺甲恶唑片（每日半片，服用3天停用4天，并嘱多饮水）预防卡氏肺孢子感染。
随访检测：
2023年4月7日（利妥昔单抗1g第二剂），免疫球蛋白（IgG）：8.68g/L，B淋巴细胞CD19+百分比0%↓↓↓。
尿检：尿蛋白阴性，尿隐血阴性；24小时尿蛋白定量：124mg/d。
血常规：白细胞计数：7.0×10⁹，中性粒细胞：62.8%，血红蛋白：119g/L。
生化系列：白蛋白：45.7g/L↓，球蛋白：29.3g/L，肌酐：49μmol/L。
2023年7月1日于我院行左侧髋关节置换术。
2024年3月8日（利妥昔单抗500mg追加）：免疫球蛋白（IgG）：12.30g/L，B淋巴细胞CD19+百分比1.43%↓，B淋巴细胞CD19+细胞数：33个/μL↓，1-3-β-D葡聚糖检测＜10.00pg/ml。
尿检：尿蛋白阴性，尿隐血阴性；24小时尿蛋白定量：124mg/d。
血常规：白细胞计数：11.0×10⁹↑，中性粒细胞：75.3%，血红蛋白：94g/L↓。
生化系列：白蛋白：35.7g/L↓，球蛋白：22.4g/L，肌酐：52μmol/L。
利妥昔单抗治疗MN安全有效，可谓一线用药新选择
MN是一种具有不同病因的肾脏疾病病理组织学类型，典型特征为上皮下免疫复合物沉积（主要为IgG和补体C3）引起的肾小球基底膜增厚，临床表现为NS（大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿、高脂血症等）和无症状蛋白尿等[2]。MN的自然病程差异较大，约1/3患者出现自然缓解，1/3患者持续蛋白尿但肾功能稳定，1/3患者5～10年进展至终末期肾病（ESRD）[1]。
MN治疗目标是诱导期尽早获得完全缓解或部分缓解，并密切监测药物的不良反应。维持期治疗目标是以最小的有效剂量维持疾病的稳定，减少复发和尽量避免不良反应，保护肾功能。在用药方面，糖皮质激素在长期使用中会导致一系列严重的副作用，包括股骨头坏死、骨质疏松、高血糖、向心性肥胖、高血压、以及免疫抑制等。这些副作用不仅影响患者的生活质量，甚至可能导致严重的健康问题[2]。由于糖皮质激素的副作用，许多患者在长期治疗中难以坚持用药，依从性差。相比之下，RTX作为一种靶向B细胞的单克隆抗体，不会引发这些与激素相关的副作用，特别是在避免骨骼和代谢方面的损害。因此，RTX更适合长期使用，患者依从性较高，治疗效果更佳，不良反应发生率更低，已逐渐成为MN治疗的一线优选[6]。一项前瞻性单臂试验评估了以较低累积剂量RTX（单次给药375mg/㎡）、静脉注射环孢素和糖皮质激素（RCP组）联合治疗诱导原发性MN早期缓解的疗效和安全性。结果显示，RCP组完全缓解率为66.7%，RTX组完全缓解率为53.3%，环孢素组完全缓解率为50.0%。在安全性方面，RCP诱导缓解的患者（包括基线时有严重肾病综合征并发症的患者）均未发生严重不良反应（SAE）[6]。
综上所述，RTX在MN的临床治疗方案中扮演着重要角色，是MN一线初治的优选！值得注意的是，在实际治疗过程中，临床医生应参考相关指南，根据患者的具体情况实施个体化治疗，在提高疗效的同时减少不良反应，以维持肾功能的稳定。
病例分享专家
赵耀医生
哈尔滨医科大学附属第二医院
肾内科 主治医师
主要从事肾内科相关疾病的诊治以及腹膜透析与血液透析血管通路的研究
发表多篇高水平sci论文，其中最高影响因子为14.7分
点评大咖
孔凡武教授
哈尔滨医科大学附属第二医院
医学博士，主任医师、教授、硕士研究生导师
黑龙江省医师协会肾病分会 委员
黑龙江省中西医结合学会第六届肾病分会 副会长
黑龙江省慢性慢性管理学会肾病与血液净化专业委员会 副主任委员
黑龙江省慢性管理学会代谢性肾病 副主任委员
哈尔滨医师协会肾病分会 理事
黑龙江省医学会肾脏病分会青年委员
参考文献