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一个全新的防癌、抑癌信号通路出现了。
今天，由澳大利亚国立大学Si Ming Man领衔的研究团队，在著名期刊《自然·免疫学》上发表一项重要研究成果。
他们首次发现，炎症小体蛋白NLRC4，竟然还有一种独特的非炎症抗癌功能。具体来说，NLRC4会通过组建一个独特的蛋白复合体激活DNA损伤反应，减轻DNA损伤的积累，进而抑制癌症的发生或进展[1]。
从研究结果来看，NLRC4可能是唯一能有效防止肿瘤发生/发展的炎症小体蛋白。这一发现也为癌症的防治指出了新方向。
▲ 论文首页截图
说起炎症小体，大家应该不会陌生。
它是先天免疫系统的重要组成部分。作为一种模式识别受体，它可协调宿主对感染和自身炎症性疾病的反应。
以本研究涉及的NLRC4来说，它主要负责识别细菌鞭毛蛋白和III型分泌系统的成分。在被激活后，NLRC4不仅会通过下游一系列分子，促进细胞因子的产生，诱发炎症，还可以诱导细胞焦亡，进而抑制感染的发生和进展。
不过，近年来，有些研究发现炎症小体似乎还有一些非炎症/非免疫相关的功能。为了进一步探究炎症小体蛋白的其他功能，Si Ming Man团队以抑癌蛋白APC突变驱动的癌症小鼠模型，全面探索了炎症小体与癌症之间的关系。
在研究一开始，Si Ming Man团队分别构建了五个炎症小体缺失的Apcmin/+小鼠模型，并观察与Apcmin/+小鼠相比，另外五种小鼠模型的肿瘤负担情况。
从统计结果来看，只有Apcmin/+Nlrc4-/-小鼠在20周龄时，小肠中肿瘤的数量比Apcmin/+小鼠显著增加。其他炎症小体缺失小鼠的肿瘤负担与Apcmin/+小鼠相比均没有显著性差异。
随后，研究人员还从多个角度比较了不同小鼠模型肿瘤的情况。最后证实，限制肿瘤发生的炎症小体蛋白是NLRC4，而不是NLRP3、NLRP6、AIM2和caspase-11。
▲ 仅炎症小体NLRC4缺失影响肿瘤小鼠负担
由于NLRC4是炎症小体，Si Ming Man团队很自然想到，NLRC4缺失带来的抗肿瘤效果，会不会是因为炎症反应受到影响导致的。
大量研究结果表明，在这个肿瘤小鼠模型中，NLRC4缺失的抗癌作用与NLRC4的促炎作用无关，甚至与它这个家族中已知的促炎信号均无关。
这一发现激发了研究人员的好奇心。
考虑到APC是通过促进转录因子β-catenin的降解，从而抑制细胞增殖和肿瘤发展。因此，他们想知道NLRC4缺失的抗癌作用是不是与β-catenin有关。
研究结果又让Si Ming Man团队大失所望——β-catenin没受影响。这一下子就失去了研究方向。
为了揭开背后的谜团，他们开展了系统性的磷酸化蛋白质组质谱分析。
在分析结果时，他们发现，在Apcmin/+Nlrc4-/-小鼠和Apcmin/+小鼠之间，差异最大的是与辐射响应和紫外线响应相关的蛋白。这说明，炎症小体NLRC4与DNA损伤之间存在潜在联系。
▲ NLRC4与DNA损伤之间的关系浮出水面
随后，Si Ming Man团队检测了DNA损伤标志物γH2AX的水平。
确实，他们发现与Apc+/+小鼠相比，Apcmin/+小鼠的小肠中含有更多的γH2AX阳性细胞，而Apcmin/+Nlrc4-/-小鼠的γH2AX阳性细胞更多。
这表明NLRC4可减轻细胞中DNA损伤的积累。
▲ NLRC4可减轻细胞中DNA损伤的积累
紧接着，Si Ming Man团队探索了NLRC4减少DNA损伤积累的机制。
他们发现，NLRC4会与ATR相互作用，增强ATR-ATRIP复合物对Caspin的招募，进而激活检查点激酶1（CHK1），促进DNA损伤反应（细胞周期停滞、DNA修复或细胞凋亡[2]）。
简单来说，炎症小体NLRC4会通过一种不依赖于促炎功能的机制，促进DNA损伤的修复或促进DNA损伤细胞的凋亡，进而抑制肿瘤的发生或进展。
▲ 机制示意图
总的来说，Si Ming Man团队这项研究成果让我们对先天性免疫、DNA损伤感受/响应和癌症发生发展之间有了新认知。此外，这一发现有望带来新的抗癌靶点，为癌症的防治带来新希望。
参考文献：
[2].Patil M, Pabla N, Dong Z. Checkpoint kinase 1 in DNA damage response and cell cycle regulation. Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4009-4021. doi:10.1007/s00018-013-1307-3
本文作者丨BioTalker