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近日，来自美国匹兹堡大学谢文教授团队在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上发表了一项突破性研究，题为“通过积累海藻糖抑制血红素硫醇单加氧酶CYP1B1防止肝星状细胞激活和肝纤维化”。这项研究揭示了CYP1B1在肝星状细胞（HSCs）激活和肝纤维化中的关键作用，并提出了新的治疗策略。

肝纤维化通常由慢性肝损伤引起，如肝炎、酒精性或代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）。反复的肝脏损伤会导致炎症、基质沉积和实质细胞死亡，最终导致进行性纤维化或肝硬化。肝硬化可能导致肝功能衰竭、门脉高压、腹水甚至肝癌。目前尚无美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肝纤维化药物疗法。

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研究人员首先检查了CYP1B1在纤维化人类肝脏中的表达，发现其在纤维化区域活化的HSC中特别升高。

通过生物信息学分析进一步证实，在多种类型的肝纤维化模型中，CYP1B1的表达显著增加。

CYP1B1敲除对肝纤维化的影响：

在小鼠模型中，全身性或HSC特异性敲除CYP1B1可以显著改善肝纤维化。CYP1B1敲除的小鼠表现出纤维化标志基因表达降低，细胞外基质、细胞增殖调节和炎症反应途径显著减少。

体外实验也显示，CYP1B1敲除或敲低的HSC表现出培养活化减弱，纤维化基因表达降低。

药理学抑制CYP1B1：

使用一种强效且具有选择性的CYP1B1抑制剂——2,4,3′,5′-四甲氧基芪（TMS），研究人员发现TMS治疗可以显著减轻小鼠的肝纤维化，减少胶原沉积和α-SMA免疫染色，以及纤维化基因表达。

TMS不仅在小鼠模型中有效，还能有效抑制人原代HSC的培养活化。

CYP1B1与海藻糖的关系：

CYP1B1敲除的小鼠中，海藻糖水平显著增加。海藻糖是一种非还原性二糖，已被证明可以减轻肥胖、肝脂肪变性、动脉粥样硬化和帕金森病等多种疾病。

研究表明，海藻糖可以通过抑制自噬来抑制HSC的激活和肝纤维化。海藻糖处理显著减少了胶原沉积和α-SMA免疫染色，并抑制了纤维形成基因的表达。

乳糖海藻糖的作用：

乳糖海藻糖是一种抗TREH的海藻糖类似物，在体内已被证明具有生物效应。研究发现，给予1%乳糖海藻糖的小鼠比给予1%海藻糖的小鼠显示出更显著的抗纤维化效果，包括减少胶原蛋白沉积和α-SMA免疫染色，以及抑制纤维形成基因的表达。

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这项研究不仅揭示了CYP1B1在肝纤维化中的重要作用，还提出了两种新的潜在治疗策略：CYP1B1抑制剂和海藻糖/乳糖海藻糖。这些发现为开发新的肝纤维化治疗方法提供了重要的理论基础和实验依据，有望为患者带来新的希望。

尽管这项研究提供了重要的证据，但仍需进一步的研究来验证这些发现。未来的研究可以探讨不同类型的肝纤维化及其治疗方法，以及如何通过早期诊断和干预来更好地管理这种疾病。此外，还需要更多的临床试验和实地监测来验证这些发现的实际应用效果，以便为公众提供更具体的健康建议。

参考

Tung, Hung-Chun, et al. "Inhibition of heme-thiolate monooxygenase CYP1B1 prevents hepatic stellate cell activation and liver fibrosis by accumulating trehalose." Science Translational Medicine 16.766 (2024): eadk8446.