编者按：随着耐药菌感染的全球蔓延，传统抗菌药物的效能正在逐渐减弱，仿佛一场没有硝烟的战争，人类健康的防线正面临前所未有的考验。在这场与时间赛跑的斗争中，探索并开发新型抗菌治疗药物和方案，成为了决定胜负的关键。本期，我们特邀浙江省人民医院俞云松教授以及高博医学（血液病）上海研究中心王椿教授，共同就耐药菌的诊治挑战、方案优化以及新型抗菌药物的临床应用等热点问题展开深入探讨。
《感染医线》：近期，世界卫生组织（WHO）更新了细菌重点病原体清单（BPPL），能否请您介绍一下该清单的更新要点？全球耐药菌的诊断和治疗面临哪些重大挑战？
俞云松教授：世界卫生组织（WHO）始终将耐药菌防控和新药研发作为重要议题。2017年，WHO首次发布了细菌重点病原体清单（BPPL），为全球的医疗和科研团队提供了一份行动指南，共同应对细菌耐药这一日益严峻的挑战。随着时间的推移，耐药菌的威胁不断演变，各种病原体的流行趋势、经济影响以及对公共卫生的威胁都在不断改变。2024年，WHO再次对这份关键的清单进行了全面的更新。
在BPPL-2024中，万古霉素耐药金黄色葡萄球菌、青霉素不敏感肺炎链球菌、氟喹诺酮耐药弯曲杆菌等被移出清单。同时，新增了一些被认为疾病负担较重、对公共卫生威胁较大的病原菌，如利福平耐药结核分枝杆菌等。特别值得关注的是，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）仍位列关键优先级，可见碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）已成为当前抗菌治疗领域面临的重大挑战，亟需开发新型抗菌药物和优化治疗方案。
在诊断和治疗方面，临床面临许多挑战。首先，病原诊断效率有待提升。传统培养方法阳性率低，且从标本采集到获得药敏结果耗时较长。尽管不少快速分子诊断技术已应用于临床，但其在临床应用中的可及性仍有待提高。其次，针对“超级耐药菌”感染的有效治疗药物选择极为有限。尤其是疗效好、安全性高且经济负担较轻的抗菌药物更是稀缺。
△WHO BPPL-2024更新
《感染医线》：恶性血液病患者病情复杂，耐药菌感染给治疗中构成了严重挑战，您在临床实践中如何结合血液病患者特点制定个体化的治疗方案？
王椿教授：对于血液科患者，尤其是中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热的患者，诊断尤为困难，因为细菌培养的阳性率仅约为13%，意味着大多数患者无法获得病原微生物阳性结果。因此，临床主要依赖经验性治疗。在启动经验性治疗前，必须完成两项关键工作：首先，评估患者的感染风险，特别是要识别出高危患者，因为不当的治疗可能导致这些患者的死亡；其次，判断患者是否为耐药菌感染。
根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》，若患者符合以下任一条件，即被视为高危：①预计严重粒缺（ANC＜0.1×109/L）持续超过7天；②伴有其他临床合并症，如血流动力学不稳定、口腔或胃肠道黏膜炎、吞咽困难等；③肝/肾功能不全；④合并免疫功能缺陷疾病；⑤接受分子靶向药物或免疫条件药物治疗。对于这些高危患者，必须采取积极的治疗措施，包括住院治疗和静脉注射广谱抗菌药物等。
血液科患者通常为耐药菌感染高危患者，因其通常具备多个耐药菌感染危险因素，如反复感染和住院治疗，频繁使用三代头孢菌素和碳青霉烯类药物等。长期碳青霉烯类暴露，可能导致CRO感染风险增加。
抗菌药物的选择通常基于三个方面的考虑：首先，了解本单位、本科室病原微生物的分布和耐药情况，以便选择恰当的抗菌药物。其次，根据不同病原菌选择合适的抗菌药物，例如在血液科，肺炎克雷伯菌是最常见的肺部感染病原体，同时非发酵菌如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌也较为常见。再者，对于血液科造血干细胞移植及大剂量化疗患者，体内定植菌筛查对经验性治疗至关重要。此类患者在粒缺和胃肠道黏膜受损的情况下，定植菌易侵入血液引发血流感染。研究表明，血流感染与定植筛查的符合率约达30%。特别是当筛查出CRO等耐药菌株时，若治疗不当，将直接威胁患者生命。
△粒缺伴发热患者的耐药风险评估
《感染医线》：本次会议上披露了《依拉环素临床应用综合评价项目》中期报告，您如何看待该项目对于提升临床应对耐药菌感染能力的重要意义？
俞云松教授：对于新型抗菌药物的临床评价，真实世界研究是一种非常有效的评估方式。数据显示，新型氟环素依拉环素抗菌谱广，治疗CRAB和CRE肺部、腹腔等部位感染方面，具有良好的临床疗效，同时可覆盖嗜麦芽窄食单胞菌等耐药菌的感染。基于现有真实世界数据，我们有理由相信依拉环素在未来的临床应用中将扮演更加重要的角色。
《依拉环素临床应用综合评价项目》由国家卫生健康委抗菌药物临床应用与耐药评价专家委员会发起，该项目已在21个省市开展，涉及3000余例病例，主要针对MDR菌感染的重症患者。该中期885例数据显示，依拉环素对鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的体外敏感性高，分别为94.1%和93.3%。此外，依拉环素能够快速起效，平均退热时间3.4天，且安全性良好，总不良反应发生率仅为2.9%。基于这些发现，我认为依拉环素将来极可能在治疗MDR菌引起的重症感染中发挥越来越重要的作用。
《感染医线》：项目中期报告为临床提供了重要的真实世界应用数据。与传统抗菌药物相比，依拉环素在治疗血液病患者耐药菌感染方面展现出了哪些独特的优势？这些优势如何帮助改善患者的治疗和预后？
王椿教授：在血液科，感染患者的病情通常较为严重，因此碳青霉烯类药物最初被广泛使用。然而，这种广泛使用导致了嗜麦芽窄食单胞菌的临床筛选。随着CRE的增加，头孢他啶/阿维巴坦成为了新的治疗选择。但值得注意的是，头孢他啶/阿维巴坦对鲍曼不动杆菌无效，这导致血液科中鲍曼不动杆菌的感染患者比例有所上升。
过去，对于CRO感染，临床治疗主要依赖所谓的“三驾马车”——替加环素、多黏菌素和头孢他啶/阿维巴坦。多黏菌素虽然对多种革兰阴性菌有效，但由于其较大的肾毒性和较低的肺组织浓度，通常不被作为一线治疗药物。替加环素曾是高效药物，但随着耐药性的增加，我院2023年细菌耐药性监测数据显示，其对肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌的敏感率已降至70%左右。头孢他啶/阿维巴坦虽然杀菌效果不错，但其抗菌谱窄，仅对非产金属酶肺炎克雷伯菌有效，对鲍曼不动杆菌和产金属酶肺炎克雷伯菌无效，对铜绿假单胞的效果也有限，限制了其应用范围。
面对这些挑战，我们迫切需要新的治疗药物。近年来，国内上市可及且具有抗CRO活性的抗菌新药较为有限，其中，新型氟环素类药物依拉环素是少数几种可供选择的新药之一。依拉环素是全合成药物，与半合成的替加环素相比，在结构上做了改进。体外研究显示，依拉环素的抗菌活性是替加环素的2～8倍，在低浓度下即可达到较好的抑菌效果。此外，依拉环素的组织穿透力强，其在肺泡上皮衬液和血浆中的浓度均高于替加环素，这使得其在肺部感染的治疗中无需增加剂量，也使得我们对血流感染的治疗更有信心。
△依拉环素体外活性强、组织浓度高
《依拉环素临床应用综合评价项目》的中期报告显示，在885例患者中，治疗结束时的总体临床有效率可达89%，尤其在ICU和血液科，临床疗效均接近90%，有效解决了大部分患者的感染问题。
俞云松 教授
感染病学教授、主任医师
浙江省人民医院副院长
浙江大学求是特聘医师
浙江省卫健委领军人才
中国医药教育协会感染疾病专业委员会主任委员
中华医学会细菌感染与耐药防治专业委员会副主任委员
浙江医学会细菌感染和耐药防治专业委员会主任委员
国家卫健委抗菌药物合理应用和耐药评价专业委员会副主任委员
浙江省微生物技术与生物信息研究重点实验室主任
中华预防医学会医院感染控制委员会常务委员
中华医学会感染病学分会常务委员
浙江省预防医学会医院感染控制专业委员会主任委员
浙江省医学会感染病专业委员会副主任委员
以第一作者和通讯作者发表SCI收录论文145篇
先后主持国家自然科学基金7项(重点项目2项)
王椿 教授
主任医师，博士生导师
高博医学（血液病）上海研究中心学科带头人，医疗院长
原上海市第一人民医院血液科主任，上海交通大学附属第一人民医院博士生导师。主攻方向为造血干细胞移植和血液科感染的防治。
担任上海医学会第九届血液分会主任委员；上海医学会感染与化疗专业委员会副主任委员；上海医师协会第一届血液专科分会副会长；中华医学会细菌与耐药防治分会委员；中华医学会第八届血液学分会委员兼秘书长，感染学组副组长；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员；中国医师协会血液学专科分会委员。