解读学术前沿：二甲双胍呈剂量依赖性降低老年2型糖尿病患者谵妄发生风险

谵妄又称为急性脑病综合征，以老年人多见。谵妄受到血管和代谢异常的影响，对老年2型糖尿病（T2D）患者有显著影响，导致住院时间延长、发病率和死亡率增加，加重医疗负担。重要的是，谵妄与随后发生痴呆的风险增加强烈相关，加速认知衰退，并增加长期认知障碍的发生率，包括各种形式的痴呆。寻找长期、安全且有效的药物来预防与糖尿病相关的谵妄至关重要。

二甲双胍作为T2D一线治疗而被广泛使用，既往研究显示出潜在的神经保护作用，且不增加低血糖风险，支持其在老年人中的长期应用。本期文献悦览邀请西安国际医学中心内分泌代谢病院姬秋和教授带领“悦”读者们解读一项真实世界数据分析，探讨二甲双胍在预防老年T2D患者发生谵妄方面的保护作用，该研究10月3日在线发表在Diabetes Care。

纳入了中国台湾国民健康保险（NHI）研究数据库（NHIRD）2008年1月1日至2019年12月31日之间65岁及以上的T2D个体，排除了有痴呆或重大颅内事件病史的患者以减少混杂因素，随访延长至2021年12月31日。分为两组：二甲双胍组（二甲双胍占其降糖药物的药物持有率>80%）和非二甲双胍对照组（使用除二甲双胍以外的降糖药物治疗）。索引日期被定义为降糖药物的开始日期。为确保治疗开始的可比性，在两组之间标准化了T2D诊断日期和降糖药物索引日期之间的间隔。

通过将处方剂量乘以分发的药片数量，然后除以记录的供应天数来计算累积二甲双胍剂量。剂量量化使用了二甲双胍的定义日剂量（DDD），代表平均维持日剂量。累积定义日剂量（cDDDs）是通过汇总DDDs得出的。二甲双胍组在3个月内至少消耗28 cDDDs，非二甲双胍对照组在整个随访期间消耗<28 cDDDs的二甲双胍。根据cDDDs四分位数将二甲双胍组患者分为四个亚组进行分层分析。

主要结局是谵妄的发病率。糖尿病相关谵妄定义为在糖尿病发病后出现并在需要住院治疗的T2D患者中诊断谵妄。对于表现出认知障碍或急性行为变化的患者，由训练有素的临床医生使用经过验证的评估工具系统地评估谵妄。使用多变量Cox回归分析、Fine和Gray方法来评估谵妄和死亡的风险，使用泊松回归模型计算发病率比率。

每组包括66,568名患者，在各种人口统计和临床变量上匹配良好。倾向评分匹配后两组的平均年龄为77.7岁，年龄和性别分布平衡（48.7%为女性）。二甲双胍组中位随访8.24年，非二甲双胍对照组中位随访8.07年。与非二甲双胍对照组相比，二甲双胍组谵妄发病率显著降低（2.2% vs 3.6%；P<0.0001），全因死亡率也显著降低（7.2% vs 11.3%；P<0.0001）。

多变量Cox回归分析显示，二甲双胍与显著降低的谵妄风险相关，不同模型中调整风险比（aHRs）范围从0.77到0.81（P<0.0001）。使用Fine和Gray方法进行竞争风险分析，以考虑死亡竞争风险的潜在偏差，aHRs范围从0.81到0.84（P<0.0001）。同样，二甲双胍组的全因死亡风险显著降低，aHRs范围从0.59到0.62（P<0.0001）（表1）。

表1. 老年T2D患者使用二甲双胍与非二甲双胍降糖药物的谵妄和死亡风险的多变量Cox回归分析

注：模型1（单变量），模型2（调整年龄和性别），模型3（调整年龄、性别、收入水平、居住地、糖尿病病程、降糖药物类型和调整后的糖尿病并发症严重程度指数），模型4（模型3加上合并疾病和习惯），模型5（模型4加上药物使用和查尔森共病指数）。

当按累积剂量分层分析时，二甲双胍组的谵妄风险随着cDDDs的四分位数增加而降低，最高四分位数（Q4）aHR为0.53（95%CI 0.46–0.61；P<0.0001）。对于DDD≥1的患者，aHR为0.83（95%CI 0.76–0.90；P<0.0001）（表2）。cDDD和DDD的趋势P值均<0.0001，突出了明确的剂量-反应关系和二甲双胍对该患者群体的潜在保护作用。

表2. 不同累积和日剂量的二甲双胍对谵妄风险的影响

与非二甲双胍对照组相比，二甲双胍组谵妄总体IR显著降低（35.92/10,000人年 vs 50.09/10,000人年），IRR为0.81（95%CI 0.76–0.87；P<0.0001）。二甲双胍累积剂量最高的四分位数（Q4）的IR最低，为20.59/10,000人年，IRR为0.47（95%CI 0.41–0.53；P<0.0001）。对于二甲双胍DDD≥1的患者，IR为34.95/10,000人年，IRR为0.79（95%CI 0.73–0.86；P<0.0001）。cDDD和DDD的趋势P值（P<0.0001）再次证实了显著的剂量-反应关系。

图1的Kaplan-Meier生存曲线表明，与非二甲双胍对照组相比，二甲双胍组患者谵妄发病率显著较低（对数秩检验P<0.0001）。图2反映了剂量-反应关系，其中较高的二甲双胍累积剂量与降低的谵妄风险相关（对数秩检验P<0.0001）。

图1. 根据是否使用二甲双胍，比较老年T2D患者谵妄发病率的Kaplan-Meier生存曲线

图2. 不同二甲双胍累积日剂量的老年T2D患者谵妄发病率Kaplan-Meier曲线

姬秋和 教授

西安国际医学中心内分泌代谢病院院长

这项评估二甲双胍对T2D相关谵妄影响的前沿、大型中国真实世界研究，揭示了二甲双胍的使用与老年T2D患者谵妄发病率显著降低相关，特别是在更高的累积剂量和日剂量下，存在明确的剂量-反应关系。该研究还使用了死亡竞争风险分析，这是一种在以前的研究中很少使用的方法。由于非二甲双胍组的死亡率更高，患者很可能在发生谵妄之前就去世了，导致观察到的谵妄发病率较低，这种分析方法避免了对谵妄发病率的低估。

血糖水平升高导致氧化应激和炎症，这两个因素都与神经退行性疾病的发病机制有关。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性和减少肝脏葡萄糖产生来降低血糖水平，同时二甲双胍的抗炎和抗氧化特性有助于对抗炎症和氧化应激过程。此外，二甲双胍激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），这是细胞能量稳态中的关键酶。AMPK的激活与增强神经元存活、减少β-淀粉样蛋白积累和改善神经可塑性有关，也有助于维持认知健康。这些机制支持了研究中观察到的二甲双胍降低老年T2D患者的谵妄风险。

谵妄显著增加了痴呆的发生风险。通过降低谵妄的发病率，再次证实了二甲双胍降低痴呆风险的潜在益处，强调了它在改善老年T2D患者的长期结局和生活质量方面的潜力。未来仍需要进一步的研究，包括前瞻性对照研究，以确认这些关联。