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今日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布美国FDA已批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（zolbetuximab）与含氟嘧啶和铂类的化疗方案联合，用于局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗，这些患者的肿瘤需通过FDA批准的检测确定为CLDN18.2阳性。值得一提的是，此次批准比原定的PDUFA日期11月9日提前了三周。根据新闻稿，Vyloy是美国FDA批准的首个CLDN18.2靶向疗法。

胃癌是全球常见的一种癌症，也是全球常见的癌症死因之一。腺癌是胃癌的主要组织学亚型，大约占全球报告病例的90%以上。据统计，超过70%的胃癌患者在确诊时已经处于晚期阶段，他们急需创新疗法。Claudin是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。

此次批准主要基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果。SPOTLIGHT研究评估了Vyloy联合mFOLFOX6（含奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的化疗方案）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的疗效与安全性。GLOW研究则评估了Vyloy联合CAPOX（含卡培他滨和奥沙利铂的化疗方案）与安慰剂联合CAPOX相较的作用。分析显示，两项研究均达到了主要终点无进展生存期（PFS），以及关键次要终点总生存期（OS），结果显示Vyloy联合化疗组较安慰剂联合化疗组显著获益。

去年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与安慰剂组相比，接受Vyloy与mFOLFOX6联合疗法患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。Vyloy联合疗法组患者的中位无进展生存期为10.61个月（vs 8.67个月），中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月）。两组患者发生严重治疗伴发不良反应（TEAEs）的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。

安斯泰来在去年3月公布的GLOW试验结果显示，与安慰剂组相比，Vyloy与CAPOX联合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%。Vyloy联合疗法组患者的中位PFS为8.21个月（vs 6.80个月）。此外，Vyloy联合疗法还降低患者的死亡风险达22.9%，该组患者中位OS为14.39个月（vs 12.16个月）。两组患者的严重治疗伴发不良反应率相当，此与之前试验结果一致。

▲GLOW试验中患者的PFS结果（图片来源：参考资料[2]）

▲GLOW试验中患者的OS结果（图片来源：参考资料[2]）

在SPOTLIGHT和GLOW试验中，Vyloy治疗组最常见的治疗伴发不良事件为恶心、呕吐和食欲下降。

在SPOTLIGHT和GLOW临床试验中，约38%的受筛查患者的肿瘤呈CLDN18.2阳性。CLDN18.2阳性定义为≥75%的肿瘤细胞表现出中等至强的膜性CLDN18免疫组化染色，这是依据由罗氏（Roche）开发、已获FDA批准的Ventana CLDN18（43-14A）RxDx试剂盒检测确定。

Vyloy是一款靶向跨膜蛋白CLDN18.2的“first-in-class”IgG1单克隆抗体。研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以达到消除CLDN18.2阳性肿瘤细胞的目的。继今日FDA的批准后，Vyloy已获得全球五个监管单位的批准。2024年3月26日，日本厚生劳动省率先批准Vyloy，这也是该疗法的全球首批。今年8月，英国药品和健康产品监管局批准了Vyloy；9月，欧盟委员会批准了Vyloy在欧盟的上市；韩国食品药品安全部也在9月批准了该疗法。此外，安斯泰来已向全球多个监管机构递交了Vyloy的申请，其他地区的审批仍在进行中。

目前临床上有多款CLDN靶向疗法开发中，其中多款属于抗体偶联药物（ADC）。今年8月，Elevation Oncology公司公布其潜在“first-in-class”ADC疗法EO-3021用于治疗CLDN18.2阳性的晚期、不可切除或转移性实体瘤患者的1期试验的初步数据。7名经免疫组化评估为≥20%的肿瘤细胞表达CLDN18.2且免疫组化评分为2+/3+的胃癌或GEJ患者的客观缓解率（ORR）达42.8%，疾病控制率（DCR）为71.4%。除此外，默沙东（MSD）旗下的CLDN18.2靶向ADC疗法MK-1200目前也正在1/2期临床试验当中接受评估其用以治疗晚期实体瘤患者的作用。而由恒瑞医药所开发的CLDN18.2靶向ADC疗法SHR-A1904用于治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验也正在进行患者招募。TORL BioTherapeutics旗下的CLDN6靶向ADC疗法TORL-1-23在晚期癌症患者中的1期试验也正在进行中。除了ADC疗法，Triumvira Immunologics也正在开发CLDN18.2靶向T细胞疗法TAC101-CLDN18.2。今年2月该公司宣布相关1/2期临床试验已完成首例患者给药。

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