经典抗疟药还有新用途！《细胞》：青蒿素衍生物可修复受损心脏

▎药明康德内容团队编辑  

每年，全球有数十万人死于心肌纤维化导致的疾病。心肌纤维化是由于长期过量生产纤维材料而使心脏组织变硬、出现瘢痕，会损害心脏的正常功能。作为心力衰竭的重要诱导因素，心肌纤维化缺少有效的临床治疗方法。

在《细胞》近期上线的一篇研究论文中，斯坦福大学医学院的研究团队利用人诱导多能干细胞（iPSC）平台、组织工程、动物模型、计算机模拟和多组学的多模态药物筛选，发现一种已被广泛应用于疟疾治疗的药物——青蒿琥酯（artesunate）还有减轻心脏纤维化的作用。

2015年，中国科学家屠呦呦研究员因为抗疟药青蒿素（artemisinin）的发现获得诺贝尔生理学或医学奖。青蒿素是从植物青蒿中提取的化合物，青蒿琥酯则是青蒿素的一种衍生物。青蒿素及其衍生物在过去几十年中被用于治疗疟疾和其他寄生虫病，并且被认为对人体非常安全。

而在此次筛选抗纤维化化合物的研究中，论文作者发现青蒿琥酯是一种没有心脏毒性的先导化合物。研究人员首先利用iPSC衍生的心脏成纤维细胞进行高通量筛选，再使用均来自于iPSC的心肌细胞和内皮细胞对候选化合物进行反向筛选，以排除有心脏毒性的化合物。最终，青蒿琥酯在大约5000个化合物中脱颖而出。

▲基于iPSC的平台筛选流程示意图（图片来源：参考资料[1]）

体外实验显示，经过促纤维化刺激后，青蒿琥酯能够抑制心脏成纤维细胞的增殖、迁移和收缩，减少胶原蛋白沉积。研究人员进一步构建了模拟心衰的小鼠模型，使用青蒿琥酯治疗，小鼠的心脏纤维化得以减轻，心脏功能得到改善。

根据论文，青蒿琥酯的作用靶点是MD2（即髓系分化因子2），其可以抑制MD2/TLR4信号通路，减轻成纤维细胞中的纤维化基因表达。“我们的研究将MD2确定为心脏纤维化的治疗靶点。”论文总结说。