艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的严重危害人类健康和社会发展的慢性传染病。抗HIV药物仍然是目前防治艾滋病的有效武器，针对HIV生命周期关键环节，已有30多个化学实体被批准上市用于联合用药。尽管现有疗法可以在一定程度上抑制病毒复制、延缓疾病进程，但是HIV快速变异导致的耐药性已成为现有抗HIV药物面临的最大挑战。因此，利用新理念研发新机制、新结构的抗HIV药物来丰富现有的治疗方案迫在眉睫。
2024年10月17日，山东大学展鹏教授课题组联合美国德雷塞尔大学Alexej Dick教授、新西兰奥克兰大学David C. Goldstone教授以及比利时Rega医学研究所Christophe Pannecouque教授等合作者，在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry上在线发表了题为“Pseudosubstrate Envelope”/Free EnergyPerturbation -guided Design and Mechanistic Investigations of Benzothiazole HIVCapsid Modulators with High Ligand Efficiency”的研究论文。该团队运用“类底物包膜”理念及自由能微扰技术指导的合理药物设计策略发现了一类具有高配体效率的新型苯并噻唑类HIV衣壳蛋白调控剂，为开发活性更好和成药性更佳的抗HIV药物提供了优质的先导分子。
在HIV的生命周期中，衣壳蛋白不仅是组成成熟病毒颗粒所必需的结构蛋白，并且在病毒复制的早期如逆转录、核输入以及晚期的组装、成熟阶段均发挥着关键的调控作用，使其成为研发抗HIV药物的有效靶标。在前期工作基础（J Med Chem. 2020, 63(9): 4790-4810; J Med Chem. 2023,66(23):16303-16329）上，为提高化合物的配体效率，探索其合理优化的化学空间，本研究根据与HIV-1衣壳互作的多种宿主因子肽段（NUP153、CPSF6和Sec24C），针对结构蛋白配体设计创新性地提出了“类底物包膜”概念，并借助自由能微扰（Free energy perturbation，FEP）技术快速发现了一个高效低毒高配体效率的苯并噻唑类化合物IC-1k（EC50 = 2.69 nM，CC50 = 132.88 µM，SI = 49397.77，LE = 0.32，图1）。IC-1k与衣壳六聚体的共晶结构显示，其吲哚乙酰基团位于Lys70和Arg173组成的通道内，并形成了氢键、阳离子-π等相互作用；苯并噻唑结构中的硫原子可与Asn74的氮原子形成类似氢键的作用力；且整个分子处于构建的“类底物包膜”内，符合设计初衷。
图1 “类底物包膜”理念及自由能微扰技术指导的合理药物设计
机制研究实验表明IC-1k在早期通过与宿主因子竞争结合位点来干扰衣壳的入核过程，而促进衣壳错误组装可能是其发挥晚期抗病毒活性的关键（图2）。同时，成药性评价显示IC-1k具有优异的代谢稳定性（T1/2 = 91.3 min）和生物利用度（F = 84%），且在动物模型中表现出良好的安全性。
图2 代表化合物对HIV-1复制早期阶段及晚期阶段的影响
综上，基于体内外活性结果，证明了在“类底物包膜”/FEP的指导下，通过对活性、代谢稳定性和配体效率等进行多系数优化能显著提高优质先导化合物的发现效率。本研究发现的含有苯并噻唑优势结构的化合物IC-1k，分子量（Mol. Wt.= 520.55）较小具有进一步提升活性及成药性的广阔化学空间，其结构优化有望发现活性更好和成药性更佳的新型HIV衣壳蛋白调控剂。
山东大学博士后徐淑静为论文第一作者，山东大学展鹏教授、美国德雷塞尔大学Alexej Dick教授、新西兰奥克兰大学David C. Goldstone教授以及比利时Rega医学研究所Christophe Pannecouque教授为共同通讯作者。本研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、山东实验室项目、美国NIH/NIAID项目等的资助。