编者按：呼吸道合胞病毒（RSV）作为一种对婴幼儿及免疫功能不全人群构成重大威胁的呼吸道病原体，近年来其疫苗和单克隆抗体的研发取得了诸多进展。在刚结束的2024年美国感染性疾病周（IDWeek 2024）上，多项关于儿童RSV防治的最新研究成果备受瞩目。本文精选了两项关键研究，分别聚焦于RSV中和抗体Clesrovimab以及基于mRNA的RSV疫苗mRNA-1345。
01
研究题目：
评估Clesrovimab在严重呼吸道合胞病毒（RSV）疾病风险增加的婴儿和儿童中的安全性、有效性和药代动力学（PK）：随机对照Ⅲ期试验（摘要号：167）
全球范围内，呼吸道合胞病毒（RSV）感染每年导致约1 290万例1岁以下儿童的下呼吸道感染，其中约有220万例需住院治疗，且大多发生在6月龄以内。严重RSV疾病高风险婴幼儿包括早产儿、患有与早产相关的慢性肺病、先天性心脏病和/或免疫功能不全的婴儿。Clesrovimab是一种RSV中和抗体，与RSV F蛋白的抗原位点IV具有高亲和力。该表位高度保守，在已报告的超过15 000个RSV-A和RSV-B序列中，其同一性高达99.8%。Clesrovimab在RSV感染部位达到较高浓度的鼻腔组织分布。
本研究为一项随机、对照、部分盲法的Ⅲ期试验，旨在评估Clesrovimab在严重RSV疾病风险增加的婴儿和儿童中的安全性、有效性和PK。参与者按1:1的比例随机分配至Clesrovimab组或帕利珠单抗组。在第一个RSV季节：Clesrovimab组在第1天和第28天分别接受105 mg的Clesrovimab和安慰剂注射，帕利珠单抗组接受2剂帕利珠单抗注射；随后两组在第60天揭盲，帕利珠单抗组在第60、90和120天接受第3-5剂注射，两组均在第150天进行疗效随访。在第二个RSV季节：两组均接受开放标签的210 mg Clesrovimab注射。
△研究设计
主要终点为根据出现不良事件的参与者比例评估Clesrovimab与帕利珠单抗在第一个RSV季节中的安全性和耐受性。次要终点包括Clesrovimab与帕利珠单抗在第一个RSV季节中的疗效对比：（1）第1-150天内，与RSV相关的需要医疗干预的下呼吸道感染（MALRI）发生率，MALRI需满足≥1个下呼吸道感染（LRI）指标或严重程度；（2）第1-150天内，RSV相关住院率。
△中期分析时两组的注射完成情况
△两组患者的基线特征
Clesrovimab组和帕利珠单抗组的整体不良事件（AE）发生率相当，发生率＞10%的特别关注的不良事件（AESI）包括应激、嗜睡和食欲减退；两组分别有8例（1.8%）和4例（0.9%）参与者死亡，死亡病例与研究干预无关，主要是由于潜在疾病/并发症或其他可明确识别的原因造成的。对这些事件的分析并未发现任何模式或趋势。
△两组在第一个RSV季节的不良事件对比
△两组在第二个RSV季节的不良事件对比
在第一个RSV季节，Clesrovimab组和帕利珠单抗组的RSV相关MALRI发生率分别为3.6%和3.0%，RSV相关住院率分别为1.3%和1.5%。
△RSV相关终点的发生率
Clesrovimab半衰期几何平均值延长至44.0天（几何变异系数[GCV]：13.4%），这为每季接种一次预防RSV疾病提供了支持。
△第一个RSV季节Clesrovimab的PK特征
对于严重RSV疾病风险较高的婴儿，Clesrovimab的耐受性良好。在第一个RSV季节，Clesrovimab 105 mg的安全性与帕利珠单抗基本相当。根据第二个RSV季节的现有数据，Clesrovimab 210 mg在24个月以下的儿童中耐受性良好，这些儿童在第二个RSV季节出现严重RSV疾病的风险较高。在第一个RSV季节，接受单剂量Clesrovimab的参与者与每月接受帕利珠单抗的参与者，RSV相关MALRI和RSV相关住院的发生率相当。
02
研究题目：
mRNA-1345（一种在研呼吸道合胞病毒疫苗）在2至＜18岁高风险严重疾病参与者中的安全性、反应原性和免疫原性（摘要号：168）
呼吸道合胞病毒（RSV）是＜5岁儿童下呼吸道疾病的首要病因，并对5～18岁高风险人群造成沉重负担。目前尚无针对儿童的活性RSV疫苗。本研究介绍了单次注射基于mRNA的疫苗——mRNA-1345，在2至＜18岁严重RSV疾病高风险人群中的中期安全性与免疫原性。
本项Ⅱ期、随机、观察者盲法研究将参与者分为两个年龄队列（2至＜5岁和5至＜18岁）。2至＜5岁参与者为健康人群或伴有增加RSV疾病风险的稳定的慢性疾病，参与者按照1:1:1:1的比例随机接受单次mRNA-1345（7.5 μg、15 μg或30 μg）或安慰剂注射。5至＜18岁参与者患有增加疾病风险的慢性疾病，并按1:1:1的比例随机接受单次mRNA-1345注射（15 μg、30 μg或50 μg）。安全性和反应原性是主要终点。次要终点是免疫原性，通过血清RSV中和抗体（nAb）（针对RSV-A和RSV-B）和RSV融合前F蛋白（preF）结合抗体（bAb）来测定。报告了截至第29天的中期结果。
△mRNA-1345的Ⅱ期研究设计
数据截止时，162名2至＜5岁参与者（平均年龄2.9±0.8岁）和184名5至＜18岁参与者（平均年龄11.4±3.8岁）接种了疫苗。
△人口统计学特征
在两个队列中，不良反应主要为1-2级；最常见的不良反应为注射部位疼痛、头痛和疲乏。未出现死亡病例，也没有导致研究中断的不良事件（AE）；报告了1例与研究无关的严重AE和1例特别关注的AE。
△两个队列疫苗接种后7天内的不良反应
在第29天，单次mRNA-1345注射使2至＜5岁参与者的RSV nAb滴度从基线增加了5.9～12.7倍（RSV-A）和4.3～8.9倍（RSV-B），使5至＜18岁受试者的RSV nAb滴度增加了8.2～15.8倍（RSV-A）和4.7～8.0倍（RSV-B）。
△两个队列血清RSV-A和RSV-B nAb反应
同样，疫苗接种增加了两个队列在第29天的RSV preF bAb浓度。
△两个队列血清RSV preF bAb反应
单次注射mRNA-1345耐受性良好，未引发安全问题，且在2至＜18岁参与者中增强了nAb和bAb免疫应答。这些发现支持mRNA-1345在儿科人群中的进一步开发。
▌参考文献：
[1] Heather J. Zar, et al. Phase 3, Randomized, Controlled Trial Evaluating Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics (PK) of Clesrovimab in Infants and Children at Increased Risk for Severe Respiratory Syncytial Virus (RSV) Disease. IDWeek 2024; Abstract 167.
[2] Sabine Schnyder Ghamloush, et al. Safety, Reactogenicity, and Immunogenicity of mRNA-1345, an Investigational Respiratory Syncytial Virus Vaccine, in Participants Aged 2 to < 18 Years at High Risk of Severe Disease. IDWeek 2024; Abstract 168.