在肿瘤治疗领域，嵌合抗原受体（CAR，Chimeric antigen receptor）-T（即 CAR-T）细胞疗法作为一种革命性的免疫治疗方法，已经在血液肿瘤治疗中取得了显著成效。
过去几年，美国食品药品监督管理局（FDA，Food and Drug Administration）共批准了 6 种针对血液肿瘤的 CAR-T 细胞新疗法。
整个 CAR-T 细胞疗法领域面临的最大挑战是：实体肿瘤患者约占肿瘤病例总数的 90%，而相关临床数据显示，CAR-T 细胞疗法对于大多数实体肿瘤来说，治疗效果并不理想。截至目前，FDA 尚未批准针对任何实体肿瘤的 CAR-T 细胞疗法。
为解决上述问题，美国爱因斯坦医学院臧星星教授团队在 Science Advances 报道了一种 TMIGD2 优化的强效/持久（TOP，TMIGD2 optimized potent/persistent）CAR-T 细胞疗法（以下简称为 TOP CAR-T 细胞疗法），并在实体肿瘤治疗中展现出良好的应用前景。
研究人员展示了该疗法对多种难以治愈的恶性实体肿瘤的抗肿瘤活性，包括脑胶质母细胞瘤、胰腺癌和肺癌，并显示出优于现有第三代 CAR-T 细胞疗法的疗效。
臧星星认为，未来该治疗方法还有望拓展至更多癌症类型，特别是对免疫检查点抑制剂无反应的肿瘤，例如卵巢癌、前列腺癌和肝癌等。
图丨臧星星（来源：臧星星）
此前，该课题组发现了两条免疫调节的新通路 HHLA2/TMIGD2/KIR3DL3 在肿瘤细胞、T 细胞和自然杀伤细胞、白血病干细胞中的功能和相关机制。
现在，其所研发的新药（first-in-class）靶向 KIR3DL3 和 HHLA2 在美国 6 个医学中心正在进行两项大型的 I 期临床试验。
谈到研究过程中遇到的挑战，臧星星表示，发现更好的免疫共刺激分子和选择正确的肿瘤抗原靶点是关键。他选择了 B7-H3 作为靶点，这是一个在多种实体肿瘤中广泛表达的抗原。
该团队基于多年对该靶点的功能和结构的研究和了解，设计出了有效的抗体。他们在靶向 B7-H3 的 CAR-T 细胞中生成，并测试了一种 TOP TMIGD2 共刺激域。
“我们跳出传统研究中以 CD28 和 4-1BB 为核心共刺激域的思路，采用我们前几年发现的 TMIGD2 作为 CAR 的共刺激域分子, 这也是概念上的一种创新。”臧星星表示。
图丨 TOP CAR 在体外表现更强的抗肿瘤作用并且分泌更少的细胞因子（来源：Science Advances）
与传统 CAR-T 疗法相比，TOP CAR-T 细胞技术具有以下优势：
首先，其 CAR 结构允许 T 细胞持续高效地进入宿主肿瘤，并保持活跃状态。
研究人员首次采用全新的共刺激域功能区，使得 CAR-T 细胞在体内的活性得到了显著提升。“它类似于汽车的油门，为 T 细胞提供了持续的能量。”臧星星说。
其次，新型 CAR-T 疗法包含两种功能不同的 T 细胞亚群（CD8 和 CD4），通过优化 CD8 和 CD4 细胞的比例，增加了对肿瘤细胞的针对性攻击且减少了相关副反应。
最后，TOP CAR-T 疗法的细胞可更好地维持线粒体代谢特性，使得其能在体内能够长久存活，并对复发和副作用产生较少影响，整体表现出优异的性能。
臧星星指出，这种新型 TOP CAR-T 细胞疗法的优势不仅在于它的疗效，还在于其安全性。该课题组通过加入“安全开关”，可以在必要时迅速清除体内的 CAR-T 细胞。
这一设计在临床应用中具有重要意义，因为它可以减少治疗过程中可能出现的细胞因子风暴等严重副作用。
在人源化小鼠模型中进行的实验表明，与传统的 CAR-T 细胞疗法相比，新疗法能够显著提高肿瘤的治疗效果。
例如，在胰腺癌的治疗中，传统 CAR-T 细胞疗法仅对 14% 人源化小鼠模型有效，而新疗法使 100% 小鼠都保持存活。
在脑瘤治疗中，研究人员对人源化小鼠模型进行实验测试。结果显示，传统 CAR-T 细胞疗法将其中 43% 治愈，而新疗法则可实现 100% 都治愈。
相较于现有的第三代 CAR-T 治疗方法，这种新方法在实体肿瘤中的疗效和安全性方面具有显著优势。不仅疗效更佳，而且由于较低的细胞因子产量和附加的安全开关设计，使得治疗更加安全可靠。
图丨 TOP CAR 比三代 CAR-T 在体内有更好抗肿瘤治疗效果和安全性（来源：Science Advances）
日前，相关论文以《TOP CAR 将 TMIGD2 作为人类实体瘤的 CAR 细胞疗法中安全有效的共刺激结构域》（TOP CAR with TMIGD2 as a safe and effective costimulatory domain in CAR cells treating human solid tumors）为题发表在 Science Advances[1]。
爱因斯坦医学院博士生克里斯托弗·D·西村（Christopher D. Nishimura）是第一作者，臧星星教授担任通讯作者。
图丨相关论文（来源：Science Advances）
在该研究基础上，研究人员目前有两个重点研究方向，希望通过研究为肿瘤治疗领域带来新的方向，从而为肿瘤患者提供更有效和更安全的治疗选择。
一是开发通用型 CAR 细胞疗法，这种疗法无需依赖患者自身免疫细胞，可以提前制备并存储，以随时用于治疗。
二是开发能够针对两种以上肿瘤抗原的 CAR-T 细胞疗法，这种疗法可以同时针对多个靶点，提高治疗的广谱性。
臧星星表示：“目前，我们正在积极寻找美国和中国的商业合作伙伴，计划尽快申请新药临床研究审批（IND，Investigational New Drug），并希望在几年内展开相关的临床试验。”
参考资料：
1.Christopher D. Nishimura et al. TOP CAR with TMIGD2 as a safe and effective costimulatory domain in CAR cells treating human solid tumors. Science Advances, 10:eadk1857 (2024). https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk1857
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