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日前，吉利德科学（GileadSciences）和默沙东（MSD）公司公布其长效HIV口服组合疗法islatravir（ISL）和lenacapavir（LEN）的2期临床试验最新结果。分析显示，在48周时，这一创新组合疗法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷贝/毫升）。研究详细数据公布于2024年感染性疾病周（IDWeek）会议上。目前该HIV口服组合疗法正在临床3期试验当中接受检视。新闻稿指出，这一创新组合具有成为首款每周一次治疗HIV口服组合疗法的潜力。

数据显示，在2023年，全球共有近4000万艾滋病患者，其中有约130万新确诊患者，63万人因艾滋病相关疾病死亡。艾滋病是由于HIV病毒感染造成的传染性疾病。现代抗病毒药物的发展和抗病毒“鸡尾酒疗法”的兴起，已经让HIV感染患者能够长期控制病情，并且达到与正常人相当的预期寿命，这被认为是医学领域在过去25年中取得的最重要进展之一。目前已经有多种有效控制HIV病毒增殖的单片复方治疗方案，只要患者坚持每日服药，他们的寿命与健康人没有显著区别。然而，如果患者因为某些原因无法每日服药，体内的病毒不但可能卷土重来，产生耐药性的风险也会增加。在治愈性疗法诞生之前，每日服药对于很多HIV感染者来说仍然是一个负担。

这次所公布的是一项开放标签、含活性对照的2期研究。正在接受每日口服抗病毒方案Biktarvy治疗并且病毒水平得到抑制的艾滋病成人患者，被以1：1的比例随机分配接受每周一次口服islatravir（2毫克）和lenacapavir（300毫克）组合疗法（n=52），或继续接受活性对照药物（n=52）治疗。

两家公司在今年3月公布该试验主要终点的结果。主要终点是在第24周时测量HIV-1 RNA ≥50拷贝/毫升的患者人数，数据显示1位接受ISL+LEN治疗的受试者（1.9%）在第24周时病毒水平超过50拷贝/毫升；该受试者在第30周时病毒水平得到抑制。在活性对照药物组中，没有受试者在第24周时病毒水平超过50拷贝/毫升。试验的其中一项次要终点为第24周HIV-1 RNA <50拷贝/毫升的个体比例，结果显示转换至每周一次ISL+LEN组合疗法或继续活性对照药物治疗的受试者，在第24周均保持了相当高的HIV抑制率（94.2% vs. 94.2%）。

图片来源：123RF

试验的另一项次要终点是在第48周时HIV-1 RNA <50拷贝/毫升的个体比例。这次公布的结果显示，改用每周一次ISL+LEN组合疗法或继续使用活性对照药物治疗的受试者在第48周保持了相当高的HIV抑制率（分别为94.2%和92.3%）。此外，接受ISL+LEN或活性对照药物治疗的受试者在第48周时病毒载量均未达≥50拷贝/毫升，这是试验的另一个次要终点。

安全性方面，ISL+LEN组中19.2%的受试者（n=10/52）出现了治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是口干（n=2/52；3.8%）和恶心（n=2/52；3.8%）。活性对照药物组中5.8%的受试者（n=3/52）报告了TRAE。两个治疗组均未报告与研究药物相关的3级或4级TRAE。两名受试者（n=2/52；3.8%）因与药物无关的不良事件停止使用ISL+LEN。在第48周，治疗组之间的CD4+ T细胞计数或绝对淋巴细胞计数与基线相比的平均变化没有显著差异。没有受试者因CD4+ T细胞或淋巴细胞计数减少而停止治疗。

这项每周口服ISL+LEN组合疗法正在两项3期研究中作为固定剂量联合方案接受评估，用于治疗病毒水平得到抑制的艾滋病成人患者。

▲Islatravir的研发计划（图片来源：参考资料[2]）

Islatravir（MK-8591）是默沙东开发的创新核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），临床前研究表明它能够通过多种机制抑制HIV逆转录酶的功能，它的作用机制有别于目前获批的抗HIV疗法和传统的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）。目前，默沙东已经开展多项临床试验，检验它作为单药暴露前预防疗法（PrEP）疗法，和与其它抗病毒疗法联用治疗HIV感染的效果。

▲Lenacapavir疗法简介（图片来源：吉利德科学官网）

Lenacapavir是一种“first-in-class”长效HIV衣壳抑制剂，适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗多药耐药HIV感染的成人患者，该疗法可以干扰HIV病毒衣壳蛋白的组装和拆卸，在HIV-1生命周期的多个阶段发挥作用。它已经在多个国家和地区获得监管批准。Lenacapavir曾在2019年获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药的重度经治HIV-1感染者。Lenacapavir注射液和片剂在2022年12月获得FDA的上市许可（商品名Sunlenca），用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药HIV感染的成人患者。根据新闻稿，该疗法是首个基于衣壳抑制剂的HIV治疗选项，此“first-in-class”药物向HIV患者提供了一种新的、一年两次的治疗选择。

延长给药间隔、提高服药依从性是艾滋病疗法的开发趋势。除了ISL+LEN组合疗法外，近年所开发的长效艾滋病疗法还包含由ViiV Healthcare开发的长效注射型抗逆转录病毒疗法Cabenuva。Cabenuva是FDA批准的首款用于HIV感染成人患者的完整注射方案，批准方案为每个月给药一次。该药由利匹韦林和卡博特韦组成。今年2月所公布的临床3期结果显示，对于过去药物依从性较差的患者，Cabenuva与每日口服治疗相比，能更好地维持病毒载量的抑制。此外，Immunocore公司也在去年12月公布其双特异性的在研可溶性TCR疗法IMC-M113V用于治疗HIV病毒感染者的临床数据。结果显示，所有的剂量都有良好的耐受性，没有严重的不良事件，没有血液学或化学方面的明显变化，也没有出现细胞因子释放综合征或神经毒性。新闻稿指出，这种疗法旨在消灭被HIV病毒感染的细胞“储库”，以实现功能性治愈。

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