全球唯二小分子新药启动上市，专治更年期“破坏性疾病”

图源：pexels

更年期是女性生活中的一个过渡阶段，与卵巢功能的逐渐下降(绝经）有关。它通常在女性40多岁或50岁出头时发生。荷尔蒙的下降会导致各种症状，包括VMS、泌尿生殖系统症状等。这些症状会严重影响女性的健康、生活质量、医疗利用和工作效率，解决这些症状是维持绝经期个体生活质量的关键。

更年期常见且最具破坏性的症状是VMS，即与更年期相关的中度至重度血管舒缩症状，以潮热或盗汗为发病特征，会极大影响女性睡眠和生活，导致更年期焦虑、易怒、工作效率降低和抑郁。

国外研究发现，高达80%的女性在绝经过渡期或绝经后出现VMS现象，中位持续时间长达7.4年。与西方国家相比较，我国女性的VMS患病率一致，差异主要体现在症状持续时间的长短。北京协和医院的一项研究显示，一半以上的受试女性有中重度VMS或每天发作3次及3次以上；潮热、盗汗的中位持续时间在4.5年左右。

图源：pixabay

更年期是出现心血管疾病危险因素和心血管系统健康指数恶化的关键时期。美国研究者Thurston等通过全国女性健康研究（Study of Women’s Health Across the Nation，SWAN），对3302名绝经前或早期围绝经期妇女进行了长达22年的随访，随访研究发现频繁发生的VMS及持续发生VMS的患者，日后心血管事件发生风险高，频繁血管舒缩症状（≥6天/2周）的女性心血管事件风险是无该症状女性的2倍。

用药方面，现有用于缓解VMS的激素和非激素疗法，均存在诸多局限和禁忌：激素治疗具有治疗窗口期，研究证明还可能会增加乳腺癌、心血管疾病和血栓栓塞发生风险，不适合长期使用，而非激素疗法药物比如帕罗西汀原为抗抑郁药，本身不是针对VMS研发作用受限，因此VMS临床上仍存在巨大的治疗缺口。

图源：药智网

探索更年期VMS的发病机制、寻找新的作用靶点及药物成为科学家们的研究热点，并且自2023年来取得了里程碑式的进展，详见下文。

如前文所述，在绝经激素治疗之外，VMS亟待效果好、副作用少、可长期使用的非激素类药物。基于VMS发病机制而开发的新一类药物，NK3受体拮抗剂用于VMS治疗，为更年期女性带来了新的选择。

1、首款新药基于VMS发病机制开发，精准治疗

近年的研究提示，KNDy神经元在VMS病理机制中发挥关键作用，是联系低雌激素与VMS之间的枢纽：更年期雌激素水平下降，使得NKB/NK3R信号通路过度激活，导致KNDy神经元肥大及体温调节中枢活性改变，破坏体温控制机制，这是引起VMS潮热的关键因素。

NKB速激肽受体又主要分为3种亚型，即NK1、NK2和NK3内源性配体。NK3受体对NKB的亲和力更强，可以优先结合，发挥生物学效应。因此，学界将NK3受体作为VMS新药开发的潜在靶点，对该受体及其拮抗剂进行了大量的创新探索，最终在2023年实现全球首个可口服的非激素类NK3受体拮抗剂——非唑奈坦（Fezolinetant）在欧美成功获批上市，用于治疗因绝经引起的中重度VMS。

“非唑奈坦”可以阻断NKB与KNDy神经元的结合，从而调控体温调节中枢的神经元活动，减少潮热和盗汗的发生频率和严重程度，对治疗与绝经相关的VMS具有精准对症的疗效。

此外，拜耳医药的Elinzanetant（依林奈坦）在今年10月份获FDA受理上市申请，从三期临床结果来看，Elinzanetant疗效优于Fezolinetant。

图源：药智网

2、第二款重磅新药申请上市，持续疗效显著

据了解，Elinzanetant（依林奈坦）是首个双重神经激肽-1和3（NK-1和3）受体拮抗剂，它同时靶向NK1和NK3受体，支持NK3R和NK1R共同参与热调节的中枢调控。

“依林奈坦”的新药申请（NDA）包括了三项3期研究的积极数据，这些研究评估了40至65岁中度至重度VMS绝经后女性的疗效和安全性。研究包括Oasis 1、Oasis 2和Oasis 3。OASIS 1和OASIS 2分别有309人（78.0%）和324人（81.0%）完成了试验，均入组40-65岁自然绝经或手术后绝经、入组前1周至少发作50次中重度VMS的患者。

OASIS 1试验中，“依林奈坦”组和安慰剂组参与者每24小时平均分别经历了13.4次和14.3次VMS；在OASIS 2中，上述指标分别为14.7次和16.2次。

OASIS 1中“依林奈坦”组和安慰剂组的VMS严重程度评分（范围0-3分，越高越严重）分别为2.6和2.5；在OASIS 2中，上述指标分别为2.5和2.5。

图源：JAMA

试验结果显示，在OASIS 1和2两项研究中，“依林奈坦”成功达到所有四个主要终点。与安慰剂相比，从基线到第4周和第12周，“依林奈坦”使得患者发生中度至重度VMS的频率和严重程度均有显著降低。