【导读】氧化应激（OS）与重度抑郁症（MDD）的病理生理学密切相关，但分子机制在很大程度上仍然未知。本研究的目的是确定与OS和MDD相关的基因，并进一步评估这些基因作为诊断标志物和潜在治疗靶点的效用。
2024年10月19日，中国医科大学附属第一医院朱刚团队在期刊《Translational Psychiatry》上发表了题为“Novel therapeutic targets for major depressive disorder related to oxidative stress identified by integrative multi-omics and multi-trait study”的研究论文。这项研究确定了32个介导OS-MDD相互作用的基因，KCNE1、MAPK3和STIP1是MDD的OS相关致病基因。 这些基因可以作为有用的诊断标志物和潜在的治疗靶点。
关于重度抑郁障碍
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重度抑郁障碍（major depressive disorder， MDD）是一种常见的精神疾病，其特征是持续的抑郁情绪，伴有异质性的认知、行为和躯体症状。世界卫生组织估计，全球有2.8亿人患有MDD。中国心理健康调查报告称，终生患病率为3.4%，12个月患病率为2.1%，女性的患病率（8.0%和4.2%）高于男性（5.7%和3.0%）。与MDD相关的病理过程包括谷氨酸能兴奋性毒性、脑源性神经营养因子/酪氨酸受体激酶B信号不足、神经炎症和肠道微生物群-脑轴紊乱。
研究发现，胆红素水平较低与MDD风险增加显著相关，这表明胆红素对抑郁症具有潜在的保护作用。此外，还发现MDD对某些氧化应激生物标志物具有提示性的因果影响，包括尿酸水平升高和抗坏血酸减少。最近，探索抗氧化靶点与精神疾病之间因果关系的双样本MR分析表明，小脑中较低水平的脯氨酰4-羟化酶、跨膜基因表达，可以降低MDD的发病率。
团队对OS和MDD之间的关联进行了全面的多组学分析，并确定了将这两种情况联系起来的多个差异表达基因（DEG）。使用这些DEG训练的机器学习模型在独立数据集中，可靠地将患者与对照组区分开来。因此，这些基因可以作为生物标志物或治疗靶点。此外，团队利用基于多组学汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法，来确定MDD的推定因果OS相关基因。
关键基因与MDD亚型的关联
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MDD的身体、行为和认知症状可能因患者而异，因此，团队通过使用ConsensusClusterPlus的聚类分析，检查了32个关键基因在不同MDD表型中的潜在功能。该分析基于DEG概况，在GSE39653数据集中产生了两个患者集群，即集群A和集群B。团队验证了这种MDD患者亚型在GSE39653中的稳定性。
团队总共发现了3,560个DEG，1,367个在聚类A中以较高水平表达，1,223个在聚类B中以较高水平表达。集群A 中富集的BP术语包括“白细胞脱颗粒”、“需氧电子传递链”和“ATP 合成耦合电子传递”，而富集的CC术语包括“呼吸链复合物”和“富含 ficolin-1的颗粒管腔”，富集的MF术语包括“抗氧化活性”和“氧化还原驱动的活性跨膜转运蛋白活性”。
数据集中MDD患者的无监督聚类分析GSE39653，揭示了两种不同的分子表型。
免疫特性分析
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免疫细胞浸润是大脑OS的主要驱动因素，表明对OS相关MDD发病机制有重要贡献。树突状细胞和活化的肥大细胞在簇B中高度丰富，并且大多数免疫细胞亚群的相对丰度在簇之间不同。在聚类A的MDD样本中，活化的CD8+T细胞、效应记忆CD8+T细胞、调节性T细胞、1型T辅助细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞的浸润更大。此外，丰度与32个最重要的DEGs的表达水平相关。
使用CIBERSORT算法，对GSE39653数据集进行免疫细胞浸润分析。
总结
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1. 关键连锁基因：通过SMR分析，发现KCNE1、MAPK3和STIP1是OS和MDD之间的关键连锁基因，这些基因可能是MDD的生物标志物和潜在治疗靶点。
2. 神经炎症与MDD：研究强调了神经炎症与MDD的密切关系，指出炎症标志物的升高、免疫细胞的浸润和ROS/RNS的促进作用，暗示OS与MDD发病机制的关联。
3. 治疗潜力：研究提出靶向KCNE1的药物可能对MDD有治疗效果，而STIP1的增强也可能是抗抑郁治疗的可行策略，尽管具体机制需要进一步研究。
参考资料：
1. American Psychiatric Association D, Association AP. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5: American Psychiatric Association Washington, DC; 2013.
2. Herrman H, Patel V, Kieling C, Berk M, Buchweitz C, Cuijpers P, et al. Time for united action on depression: a Lancet-World Psychiatric Association Commission. Lancet. 2022;399:957–1022.
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