HR+乳腺癌一线策略及CKD4/6i治疗进展后选择｜李曼教授详细解读

肿瘤时间

2024-10-22 20:20

2024 年 10 月 17 日-19 日，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）、上海市抗癌协会等单位联合主办的第十八届全国乳腺癌会议暨第十九届上海国际乳腺癌论坛在上海世博中心隆重召开。会议上，大连医科大学附属第二医院李曼教授针对「以患者为中心提升 HR 阳性乳腺癌治疗新格局」进行了主题讲课。「丁香园肿瘤时间」特将本次讲课的精华内容整理如下，旨在与诸位读者一同交流学习！

HR+ 乳腺癌诊疗发展：从「规范」到「最佳」

随着乳腺癌研究探索的不断深入，HR 阳性（HR+）乳腺癌治疗渐渐揭开了其神秘的「面纱」，以手术、放疗、化疗、内分泌治疗为主的综合治疗成为 HR+ 乳腺癌主要的治疗手段。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（精要版）》（简称《CBCS 乳腺癌小红书》）、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》均强调乳腺癌的规范化治疗。在规范化治疗基础上，如何制定「最佳」的治疗策略是临床医生孜孜不倦努力的方向。

基于临床经验和循证医学证据的不断累积，临床医生抗击乳腺癌的过程逐渐迈向新的阶段。既往，乳腺癌的治疗目标强调降低死亡率，现如今，乳腺癌的诊治则着重于加强预防、早期发现、治疗优化、提高患者生活质量，强调全方位、全周期的健康医疗服务。

乳腺癌诊疗经历了百年发展，从根治性手术到综合治疗，治疗手段日趋规范化，这大大改善了 HR+ 乳腺癌的生存预后。基于此，李曼教授强调，HR+ 乳腺癌诊疗呈现治疗新格局，即综合治疗手段不断丰富、日新月异；以患者为中心、「量身定制」的治疗方案成为 HR+ 乳腺癌诊疗的热点课题，旨在提升患者疗效，改善生活质量，在保证安全性的同时实现「最大净获益」。

现如今，以患者为中心的治疗理念已整合至癌症诊疗全程，并强烈建议纳入患者报告结局（PRO），强调以患者视角评估治疗的效果及不良反应，通过完善的 PRO 体系，实现疗效和生活质量的「双重获益」。

以患者为中心：早期 HR+ 乳腺癌如何实现「治愈」

在中国，超过 90% 的乳腺癌患者为早期乳腺癌，其中约 70% 为 II-III 期。总体而言，早期乳腺癌的预后良好，5 年生存率可达 90% 以上。我国在保乳手术、乳房重建术、前哨淋巴结活检术、豁免腋窝淋巴结清扫术等外科领域取得的重要成果，HR+ 乳腺癌治疗越来越强调以患者为中心，减少手术侵入性、改善美容效果、减轻肢体功能障碍。然而，随着内分泌治疗结束，HR+ 乳腺癌复发风险进一步增加，因此，该类患者的耐药及复发后治疗策略仍有待深入探索。

早期 HR+ 乳腺癌术后强调复发风险评估：对于低危复发风险人群，如为绝经后、老年患者，可考虑豁免化疗；对于中危复发风险人群，强调一线蒽环类 + 环磷酰胺（AC）或紫杉类 + 环磷酰胺（TC）方案辅助治疗；对于高危复发风险人群，更强调蒽环类 + 环磷酰胺序贯紫杉类（AC-T）方案，包括蒽环类药物、紫杉类药物、多西紫杉醇的临床应用。

在我国临床实践中，HR+ 早期乳腺癌的中、高复发风险患者占比被低估（＞ 90%），存在内分泌治疗不足的现象，II-III 期 HR+ 乳腺癌患者 10 年远处复发转移风险最高达 41%。对于低危复发风险人群，5 年内分泌治疗科满足临床需求；对于中危复发风险人群，在 5 年内分泌治疗的基础上，需序贯 2-3 年芳香化酶抑制剂（AI）内分泌治疗；对于高危复发风险人群，强调 10 年内分泌治疗。临床中，依西美坦、来曲唑、阿那曲唑均是内分泌治疗的标准方案，为患者提供相似的临床结局。

PRO 可从患者视角评估疗效和不良反应，预警和捕捉影响患者生活质量和降低依从性的原因。延长内分泌治疗时要观察内分泌治疗的疗效，更要关心不良反应，关注患者的实际需求、平衡风险与获益。

对于中高危复发风险的 HR+ 乳腺癌患者，仅通过延长内分泌治疗并不能满足临床需求，因此推荐联合 CDK4/6 抑制剂，可改善无浸润性疾病生存（iDFS）率。MonarchE 研究和 NATALEE 研究显示 CDK4/6 抑制剂辅助强化治疗在中高危复发风险 HR+ 早期乳腺癌中具有更好的应用前景。MonarchE 研究显示 CDK4/6 抑制剂联合辅助内分泌治疗较辅助内分泌治疗 5 年 iDFS 率绝对获益达 7.6%。NATALEE 研究显示 CDK4/6 抑制剂联合辅助内分泌治疗较辅助内分泌治疗可一定程度提升 4 年 iDFS 率。

早期乳腺癌和晚期乳腺癌的治疗目标不同。早期乳腺癌是以提高治愈率为目标，依据风险分层个体化治疗，关注不良反应。晚期乳腺癌由于其不可治愈性，不仅关注更长的生存期，也要不断提高患者的生活质量。

晚期 HR+ 乳腺癌：如何追求「最大净获益」

晚期 HR+ 乳腺癌一线治疗

晚期 HR+ 乳腺癌治疗不断发展，近 10 年间，继内分泌治疗的经典雌激素受体降解剂（SERD）获批上市以来，多种靶向治疗药物（mTOR 抑制剂、CDK4/6 抑制剂、PIK3 抑制剂等）也相继问世，内分泌联合靶向治疗已成为治疗主流，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗被认为是 HR+/HER-2 晚期乳腺癌一线治疗的金标准。然而，多种 CDK4/6 抑制剂哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利的疗效并未在大型临床研究中对比过。

PALMARES-2.0 是一项意大利多中心真实世界的回顾性研究，对比了哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利联合内分泌治疗一线治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的疗效，主要研究终点是真实世界无进展生存期（rwPFS）。研究显示，总人群中位 rwPFS 为 34.7 个月，中位总生存期（OS）达 66.6 个月。对于内分泌耐药、Luminal B 型、绝经前、肝转移患者，阿贝西利和瑞波西利更优；对 ECOG PS 评分较差、新发转移性疾病患者中，阿贝西利表现更好；对于老年人或仅有骨转移患者，这三种 CDK4/6 抑制剂疗效相似，哌柏西利不良反应相对较低。

晚期 HR+ 乳腺癌 CDK4/6i 进展后治疗选择

MAINTAIN 研究和 Post-MONARCH 研究显示，对于 CDK4/6 抑制剂经治患者，同时更换内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂的跨线治疗策略，PFS 显著延长。既往对内分泌治疗敏感的人群、既往接受哌柏西利治疗获益较长的人群可以从阿贝西利和瑞波西利中获益。

SOLAR-1 研究证实了 PI3K 抑制剂 alpelisib 的疗效，但仅有 6% 的入组患者为 CDK4/6 抑制剂经治。2 期 BYLieve 研究显示，CDK4/6 抑制剂经治患者使用 alpelisib 治疗的中位 PFS 分别为 7.3 个月和 5.7 个月，6 个月的 PFS 率分别为 50.4% 和 46%，表现了其积极的抗肿瘤治疗效果，成为后 CDK4/6 抑制剂时代的选择之一。

CAPItello-291 研究纳入辅助 AI 治疗期间或结束后＜ 12 个月内复发，或既往 AI 治疗晚期阶段进展、晚期阶段既往接受 ≤ 2 线内分泌治疗、晚期阶段既往接受 ≤ 1 线化疗、既往接受 CDK4/6 抑制剂治疗的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌，显示 AKT 抑制剂 capivasertib 联合氟维司群 vs 氟维司群可获得更好的近期疗效，同样为 capivasertib 成为后 CDK4/6 抑制剂时代提供一种潜在选择。

选择性 SERD 相关研究也在后 CDK4/6 抑制剂时代进行了大胆的尝试与探索，Elacestrant 和 camizestrant 也取得了不俗的成绩。CDK4/6 抑制剂经治后进展的患者接受 Elacestrant 可实现总体人群 PFS 获益，这一获益在 ESR1 突变、前线使用 CDK4/6i 获益时长＞ 1 年或＞ 18 个月的人群中更为明显，PFS 达 8 个月以上。这些数据奠定了 SERD 药物在后 CDK4/6 抑制剂时代的治疗地位。

多种新型内分泌药物在后 CDK4/6 抑制剂时代进行了探索，包括口服 SERD、完全雌激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体共价拮抗剂和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）药物。PROTAC 蛋白水解靶向嵌合体 -ARV471/Vepdegestrant 在晚期中位治疗 4 线的患者中取得了较好的近期疗效，尤其是在 ESR1 突变的人群中取得近半年的 PFS 获益，ER降解率高达 95%。未来，新型内分泌治疗药物在后 CDK4/6 抑制剂时代值得期待。

转移性乳腺癌的后线治疗需根据患者疾病特征和生物标志物制定个体化治疗策略。在针对二线内分泌治疗的精准探索中，对于 PIK3 突变、PAM 通路突变、ESR1 突变、BRCA1/2 突变的人群，PIK3 抑制剂、AKT 抑制剂、新型内分泌药物、PARP 抑制剂成为了这部分人群的精准治疗选择。对于没有靶点的人群，mTOR 抑制剂、CDK4/6 抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂均为二线内分泌治疗的可选策略。当疾病再次出现进展时，针对 HER2 低/超低表达人群，根据 DB-06 的临床研究，可选德曲妥珠单抗（T-Dxd）；对于 HER2 阴性的人群化疗后还可选 Trop-2 ADC 戈沙妥珠单抗。

针对早期 HR+/HER2- 乳腺癌，强调应用手术治疗减少创伤，在寻求治愈的道路中，术后化疗、辅助内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂的加持都是必要的选择；治疗过程中要关注不良反应，提高依从性。对于晚期 HR+/HER2- 乳腺癌，一线治疗强调 CDK4/6 抑制剂的地位，CDK4/6 抑制剂治疗进展后，应追求个体化精准化治疗，寻求疗效与风险的平衡。

总结：

总而言之，对于早期 HR+ 乳腺癌患者，10 年治愈率是目标，提高疗效的同时应进一步降低不良反应；针对晚期 HR+ 乳腺癌患者，要优化治疗策略，延长总生存期，提高生活质量。应坚持以患者为中心的最佳治疗贯穿乳腺癌诊疗全程，旨在为更多 HR+/HER2- 乳腺癌患者带来生的希望。

专家简介

李曼教授

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任
辽宁省特聘教授
辽宁省百千万人才百人层次
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员

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