生命科学
Life science
目前，已知有200多种病毒能够感染人类并引起疾病。我们大多数人在一生中总会经历几次病毒感染。过去感染过一种病毒会影响我们的免疫系统对其他病毒的反应吗？如果答案是肯定的，这背后的具体机制是什么？它究竟是增强了我们对其他病毒的免疫防御，还是削弱了免疫防御？这些问题都有待回答。
近日，洛克菲勒大学、威尔康奈尔医学院的研究人员在Cell Press细胞出版社旗下期刊Immunity上发表了题为“Antiviral innate immune memory in alveolar macrophages following SARS-CoV-2 infection ameliorates secondary influenza A virus disease”的研究论文。
该研究显示，过去感染过SARS-CoV-2后康复的小鼠的肺泡巨噬细胞产生的抗病毒固有免疫记忆可减轻继发性甲型流感病毒感染引起的疾病。这一发现增加了我们对固有免疫记忆的理解，并有助于研究人员开发广谱免疫疗法，减轻由多种完全不同的病毒感染所引起的疾病。
免疫记忆（immune memory）对于抵御和减轻由病原体引起的复发性疾病的病理过程至关重要。这不仅对个体有益，也是建立群体免疫和全民健康的基础。
适应性免疫细胞进化出强大的抗原依赖性反应，并形成长寿命记忆细胞。作为病原体特异性免疫记忆的补充，固有免疫应答可导致抗原非依赖性炎症记忆的建立。这种固有免疫记忆（也叫做先天性免疫记忆）是指细胞在接触到能够改变后续免疫反应的炎症信号后所形成的表观遗传记忆状态。固有免疫记忆的长寿命受到细胞类型和刺激的影响，当在骨髓中的免疫祖细胞、组织驻留干细胞或自我更新的组织驻留巨噬细胞中建立时，可以延长其持续时间。
卡介苗（BCG）是一种预防儿童结核病的减毒活菌疫苗，它能使人体产生持久的固有免疫记忆，持续数月之久，并能减少由异源传染源引起的儿童死亡率。因此，固有免疫记忆具有很强的适应性，能够提供对异源病原体的长期交叉保护。然而，这一现象如何影响现实生活中的传染病传播（例如异源病原体的连续感染），目前尚未得到充分理解。
由于具有高效的空气传播能力，呼吸系统病原体具有更大的大流行潜力，并且往往会在人群中引起广泛的疾病。最近几年，由SARS-CoV-2病毒引起的疫情以及由此引发的COVID-19大流行凸显了新型呼吸道病原体所产生的深远的健康和经济影响。
开发有效的、特异性抗原疫苗有助于实现群体免疫，但这需要时间，而且成功并不一定有保证。此外，病毒可以迅速进化以逃逸特异性免疫记忆。基于固有免疫记忆的非抗原特异性特性构建的干预策略可以为未接触过相关抗原的免疫幼稚群体提供更强的免疫力，从而实现更有效的保护。
肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophages）是呼吸道中最丰富的免疫细胞类型，构成了一种干细胞样的免疫细胞群体，是抵御呼吸道病原体的第一道防线。在细菌或病毒感染后，肺泡巨噬细胞能够形成固有免疫记忆，这种记忆可以影响二次肺部疾病（例如细菌性肺炎或癌症）的结局。
然而，在常见呼吸道病毒的背景下，我们对固有免疫记忆的理解存在差距。具体来说，过去的感染如何通过呼吸道驻留免疫细胞谱系的表观遗传印记影响与之无关的其他呼吸道病毒的后续感染，这一问题尚未得到充分研究。
因此，深入了解固有免疫记忆的建立、维持和召回机制，有助于开发针对多种呼吸道病原体的新型治疗策略。
在这项最新研究中，研究团队利用SARS-CoV-2感染后康复的疾病相关小鼠模型，从系统免疫学的角度研究了呼吸道固有免疫细胞的固有免疫记忆，并确定其对继发性甲流病毒感染的疾病结局的影响。
具体来说，研究团队对SARS-CoV-2感染后康复的疾病相关小鼠模型进行的呼吸道驻留免疫细胞的单细胞分析揭示，感染后肺泡巨噬细胞发生了表观遗传重编程。而后COVID-19时代的人类单核细胞表现出相似的表观遗传特征。
在呼吸道驻留的巨噬细胞中，以往的SARS-CoV-2感染会增加I型干扰素（IFN-I）相关转录因子的活性，并使抗病毒基因的表观遗传修饰失活。病毒模式识别和经典IFN-I信号通路对于建立这种固有免疫记忆和增强继发性抗病毒反应至关重要。呼吸道驻留巨噬细胞在SARS-CoV-2感染后产生的抗病毒固有免疫记忆对于缓解甲流病毒引起的继发性疾病和抑制过度炎症失调及死亡是必需且充分的。
总的来说，这项研究为我们提供了关于呼吸道抗病毒固有免疫记忆的新见解，这项关于过去呼吸道病毒感染如何影响未来的、不相关感染的新发现，有助于我们开发广谱有效的抗病毒免疫治疗策略，并可能为新的大流行提前做好准备。
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