近日，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）张政教授团队在《Cell Discovery》期刊在线发表了题为“Pathogenic BALB/c mice infection model for evaluation of mpox countermeasures”的论文。本研究用MPXV Ⅱb分支经鼻感染建立了稳定的致病性BALB/c小鼠模型。
继2022/2023猴痘病毒（Monkeypox virus, MPXV）IIb分支全球大流行以来，2024年8月，世界卫生组织再度将猴痘列为“国际关注的突发公共卫生事件”，凸显猴痘病毒在全球范围内持续扩散的潜在威胁。而最新的研究发现，猴痘特效药特考韦瑞（tecovirimat）对目前在非洲广泛传播的致死率更高的猴痘病毒Ib分支无效。因此，新型抗猴痘病毒特效药物的开发迫在眉睫。动物模型对于评估MPXV疫苗和抗病毒治疗剂的疗效至关重要。非人类灵长类动物在感染MPXV时具有与人类最相似的发病机制和症状特征，但价格过于昂贵，无法广泛使用。啮齿类动物模型处理起来更便宜、更容易、也不那么危险。因此，高易感CAST/EiJ小鼠模型已被广泛用于开发猴痘治疗方案。然而，主要在Jackson实验室培育的CAST/EiJ小鼠供应有限。与此同时，与MPXV一样的另一种正痘病毒痘苗病毒(VACV)能够在BALB/c小鼠中引发致死性感染，而且不需要生物安全3级实验室。由于这些原因，在2022年猴痘爆发后开发的有效药物、中和抗体大多是通过BALB/c小鼠模型的痘苗病毒感染来评估的。研究表明，滴鼻的体积和麻醉水平显著影响接种物在小鼠呼吸道的分布，滴鼻体积＜20 μl，接种物主要分布于上呼吸道，当滴注体积＞30 μl时接种物在肺内的分布显著增加；麻醉水平不足常导致消化道分布比例的增加；深度麻醉更有利于滴注物入肺。研究者尝试在深度麻醉下将接种MPXV病毒的体积提高至50 μl，进行滴鼻感染BALB/c小鼠，结果发现当感染剂量达到4 × 105 FFU时，小鼠出现明显症状（炸毛、弓背等），且体重迅速下降，第6-7天体重下降高达30%。病毒在肺内持续增殖，感染性病毒数量在感染后第3天上升约2个log；且体重下降与肺内病毒载量显著正相关；而随着疾病恢复，小鼠血清猴痘特异性抗体水平和中和活性持续增加。此外，为排除毒株特异性，研究者使用3种从不同猴痘患者体内分离的MPXV IIb毒株分别感染BLAB/c小鼠，结果得到类似的症状和体重下降比例。以上结果表明，通过调整滴鼻体积和麻醉深度可以建立稳定的致病性MPXV IIb感染BALB/c小鼠模型。为了评估MPXV IIb/BALB/c模型是否适用于抗病毒特效药物评估，在接种病毒的当天开始，连续4天灌胃给予BALB/c小鼠10mg/kg特考韦瑞进行治疗。结果治疗组小鼠体重下降的趋势在感染后第3天发生显著逆转，感染后第4天治疗组小鼠肺内检测不到感染性猴痘病毒。病理结果显示，治疗组小鼠肺炎症程度显著下降。图 MPXV/SZTH42在BALB/c小鼠中的致病性感染模型及其抗病毒药物评价本研究为新型抗猴痘病毒药物和疫苗的体内评估提供了一种常用的小鼠模型，该模型的广泛应用将显著加速猴痘特效药物和疫苗的研发。
深圳市第三人民医院张政教授为论文的唯一通讯作者，程林副研究员为第一作者。同时特别感谢深圳市第三人民医院生物安全三级实验室管理团队的支持。
本期编辑：可爱晨
