随访6年，5年生存率超40%，PRIMA研究公布晚期高风险卵巢癌患者治疗最好成绩

医师报

2024-10-23 18:37发布于北京

在2024 欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上，尼拉帕利一线维持治疗新诊断晚期卵巢癌最新随访结果——PRIMA研究出炉，这项在全球20个国家181家机构开展的国际多中心Ⅲ期临床研究，首次公布了尼拉帕利一线维持治疗的总生存（OS）数据。在全部入组患者均为晚期高风险人群的情况下，尼拉帕利组和安慰剂组的5年生存率均超过40%，这是高危卵巢癌患者相关研究取得的最好成绩。《医师报》就此结果采访北京协和医院妇科肿瘤中心潘凌亚教授和福建省肿瘤医院妇科综合党总支书记林安教授。

PARPi改写中国卵巢癌患者治疗现状

卵巢癌早诊难、初诊时已是分期晚、且易复发，这些特征一直是妇科肿瘤治疗的难题。在我国卵巢癌患者，70%确诊时已是晚期，70%初治后两年内复发，约 70%患者生存期不超五年，这三个70%如同魔咒让很多医生和患者“谈卵巢癌”色变。

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的问世，改写了卵巢癌治疗既往仅依赖手术和化疗，但生存期短的缺憾。2016年尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗Ⅲ期研究数据发表于《新英格兰医学杂志》^[1]，这一研究让携带BRCA基因突变患者的中位无进展生存时间（PFS）从传统治疗的5.5个月延长到21个月，而非BRCA突变患者也可获益。这一研究使尼拉帕利奠定了区别于其他PARPi的“广谱性”，即无论BRCA基因是否突变的铂敏感复发卵巢癌患者均可获益。

2019年的ESMO年会上首次公布了尼拉帕利用于卵巢癌一线全人群维持治疗国际多中心PRIMA研究数据，PRIMA入组患者均为晚期高风险人群，即Ⅲ期初始减瘤（PDS）非R0，接受新辅助化疗或Ⅳ期患者。这一研究在晚期卵巢癌居多的中国尤其具有借鉴价值。

PRIMA研究最终数据发布：

PFS数据表现稳健，OS结果超越历史数据

PRIMA研究：PFS在不同HRD状态人群中保持稳健

2024年ESMO年会上，PRIMA研究数据发布。整体人群及不同HRD状态人群尼拉帕利PFS（主要终点）获益与首次报道及3.5年随访报道结果保持一致。

■ ITT mPFS：13.8月 vs 8.2月，HR=0.66；3年4年5年PFS率依然稳健；

■ HRD mPFS：24.5月 vs 11.2月，HR=0.51；尼拉帕利3年4年5年PFS率依然稳健，分别达到43%、38%和35%；

■ HRp mPFS：8.4月 vs 5.4月，HR=0.67。

林安教授表示，PFS是PRIMA研究的主要终点，其获益对临床参考意义很大，和既往PRIMA研究的报告数据相比，此次数据和既往差别不大，反映了PFS结果在6年随访期中的稳健。特别是在HRD人群中，尼拉帕利组5年PFS率是安慰剂组的两倍以上（35% vs 16%），这充分说明了维持治疗对提升患者生活质量具有重大意义。

此外林安教授指出，对比安慰剂，接受尼拉帕利一线维持的患者在复发时为铂敏感状态的比例会更高。这意味着如果患者复发了再次接受含铂化疗的机会也越大，为患者争取了更多的治疗选择。

PRIMA研究：mOS最长6年，5年OS率超40%

今年的ESMO，PRIMA研究公布了6年随访长生存疗效和安全性数据，包括PFS、PFS2和OS等。其中，尼拉帕利单药组mOS达到46.6个月，5年生存率超过40%。

■ HRD mOS：71.9月 vs 69.8月，HR=0.95，安慰剂组后续PARPi使用比例48.4%；HRD人群5年OS率达55%，mOS近6年。

■ HRp mOS：36.6月 vs 32.2月，HR=0.93，安慰剂组后续PARPi使用比例18.8%；HRp人群，mOS达3年。

“PRIMA研究主要针对的是肿瘤术后仍有残留风险的高危患者。”潘凌亚教授解释道，这类卵巢癌患者的内科药物治疗主要为：化疗+抗血管生成药物，抗血管生成药物和PARPi维持治疗阶段。在单一化疗时期，晚期卵巢癌患者五年生存率约为15%~18%^[2,3]。到了2011年，ICON7研究和GOG0218研究的开展，推动卵巢癌进入抗血管生成药物联合化疗的新阶段，五年生存率提高到了30%^[4,5]。2018年起，随着PRAPi在国内上市，推动了我国卵巢癌治疗迈入“手术+化疗+维持治疗”的全新时代，进一步提升了患者的生存率。最新的PRIMA研究结果的发布，将高危患者的五年生存率推向了新的高度。

林安教授提到，此次研究中，尼拉帕利用于卵巢癌高危患者，即4期卵巢癌患者和手术未切净的患者以及有大量腹水的患者，在此类患者中5年生存率超40%，更可喜的是在HRD阳性人群中，5年生存率更高达55%，也是既往研究没有达到的结果。

延长PFS对于改善患者生存质量十分重要

“PFS对临床医生和卵巢癌患者都是一项非常有意义的指标。”潘凌亚教授强调，肿瘤患者最关心的是如何延长肿瘤的复发时间。所以复发对于卵巢癌患者是一次负性事件，很多患者一听复发就感到万念俱灰。而PFS为延缓肿瘤复发提供了机会，另外对于患者，更具有深层意义的是PFS代表了她们能够更高质量的生存。

从临床层面，潘凌亚教授指出，随着卵巢癌治疗手段的增加，每个卵巢癌患者不可能只接受一种治疗。OS的获益来源于无数个PFS的累积。因此临床医生通过综合治疗以帮助患者延长每一段PFS，才能累积成总生存期的延长。

对于长生存疾病OS数据受多方因素影响

2023年国家药监局药品评审中心发布了《卵巢癌新药临床研发指导原则》，其中推荐PFS作为一线初治卵巢癌的确证性研究的主要终点，OS作为次要终点。只要最终OS未受损，就不影响前期PFS得到的研究结果。

虽然该研究中，尼拉帕利组和安慰剂组五年OS率均超过40%，未取得统计学差别。但从PRIMA研究总体看，安慰剂组也因为进展后使用高比例的PARP抑制剂等原因，其OS率也超过40%。

林安教授认为，从伦理角度不可能限制安慰剂组进展后的后续治疗，随着如今治疗手段和理念的变化，安慰剂组复发后，还可以再进行减瘤手术、化疗、抗血管生成剂治疗，甚至是加入PARPi的治疗。PRIMA研究数据可见，安慰剂组后续使用PARPi的比例高达37.8%，而使用PARPi的患者总生存又会有明显的延长，这会影响两组OS结果的比较。

“PRIMA研究是一项针对一线晚期高风险卵巢癌患者的研究，患者5年生存率已超过40%。伴随患者经历的多线治疗增多，影响OS数据的因素就越多。在安慰剂组中，有37.8%的患者交叉使用了PARPi。所以我更看重是通过一个新药的问世，它是否能总体改善卵巢癌患者的总生存期。” 潘凌亚教授表示。

PARPi推动卵巢癌迈入全程管理时代

从2018年第一个PARPi在我国上市，到如今已有6年，给潘凌亚教授的感觉就是，现在想找出一个在临床上没用过PARPi的卵巢癌患者很难。

随着PARPi应用越来越广，为卵巢癌患者带来了更长的生存期，卵巢癌已迈入全程管理时代。“以前，患者生存时间短，没有机会全程管理。PARPi出现后，妇瘤科医生发现，患者用药后在较长的一段时间疾病不复发，此时也需要医生的监控和不良反应管理等。”潘凌亚教授感慨，是PARPi的问世，推动卵巢癌治疗进入了全程管理时代，改变了医生临床实践的管理理念，让更多患者获益。

林安教授表示，患者生存期的延长，也对医生提出了更高的要求，我们需要向更长生存期的癌种管理模式学习，将手术治疗、药物治疗不良反应管理好，在提升治疗体验、患者康复等方面多下功夫，为患者提供更加精细化、个性化的全程管理服务。

未来，希望卵巢癌患者也可以像乳腺癌等长生存癌种患者那样，有更加漫长的生存期，得到更规范的治疗和全程管理，这是所有卵巢癌治疗专家的共同期待和努力方向。