导读
2024年10月24日至27日，备受瞩目的第57届美国肾脏病学会（ASN）——肾脏周（Kidney Week），在风景宜人的美国圣地亚哥盛大召开。此次盛会由ASN精心筹备并主办，是全球肾脏病学领域内规模最大、学术权威性最高的顶级会议之一。
IgA肾病（IgAN）的发病机制与相关生物标志物是本次会议的热点议题之一。IgAN作为原发性肾小球肾炎的常见类型，其复杂性和异质性给治疗和预后评估带来了挑战。近年来，补体C3在IgAN发病机制中的作用、肾内补体激活证据的发现，以及一系列与IgAN相关的生物标志物（疾病进展以及预后）的研究，为揭示IgAN的发病机制和预后改善提供了新视角。本文对IgAN在机制和生物标志物方面的最新研究进展进行了论述，旨在为开发新的治疗策略方向提供有益参考。
从补体C3到尿补体激活产物CAPs
开启 IgAN致病机制探索之旅
对于IgAN，补体C3在半乳糖缺乏型IgA1免疫复合物的致病性中起重要作用
IgAN是一种自身免疫性疾病，其特征是半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的循环免疫复合物（Gd-IgA1-IgG IC）在肾小球中沉积，从而引发肾脏损伤。美国学者Stacy D. Hall等人评估了补体C3在Gd-IgA1-IgG IC致病性中的作用。研究结果显示：IgAN血清中分子量>700 kDa的IC可使静止状态的系膜细胞增殖2-4倍。这些IC包含IgA、IgG和C3；C3与IgA和IgG共价结合。C3的分子形式包括C3、C3b和iC3b。从血清中去除IgA1后，这些刺激性IC也会消失，所得制剂中不含IgA、IgG和C3。此外，C3对于具有刺激系膜细胞增殖IC的形成至关重要。提示C3在形成具有IgAN致病能力的Gd-IgA1 IC中发挥着核心作用[1]。
尿液中IgAN的补体激活产物，提示旁路途径（AP）在介导肾脏纤维化中发挥重要作用
中国学者Zhang等人研究发现，IgAN患者的尿液中存在补体激活产物（CAPs），与健康个体相比，IgAN患者尿液中的Ba、C5a和C5b-9水平分别高出98倍、44倍和2600倍（所有P<0.0001）。同时，尿液C5a和血清C5a之间无相关性，以及尿C5b-9为大分子，表明IgAN患者尿液中出现的CAPs可能是由于肾内补体激活所致。此外，旁路途径（AP）激活标志物Ba与IgAN慢性损伤相关，通过分析牛津 MEST-C评分发现，与T0病变患者相比，T1和T2病变患者的尿液Ba水平分别增加了1.6倍和6.4倍（P=0.0005）；与S0病变患者相比，S1病变患者的尿Ba水平升高4.6倍（P=0.0004）。随着eGFR下降， Ba水平也有所升高（R²=0.35， P<0.0001），这表明旁路途径（AP）在介导肾脏纤维化中发挥重要作用[2]。
从诊断到预后：
生物标志物照亮IgAN管理之路
全基因组生存分析识别IgAN进展相关的位点变异
IgAN的预后普遍较差，尽管遗传因素与IgAN风险之间存在复杂关系，但相关的遗传标志物仍然十分有限。中国吕继成教授等学者发现，SFMBT2的一个位点变异在荟萃分析中达到了全基因组显著性水平（HR=3.01，P=8.24×10⁻⁹），与终末期肾病（ESKD）的风险增加密切相关。SLC8A1和MIR548B也被认为是与ESKD风险相关的候选位点，而ESRRG、FAM19A5和LINC00583被确定为可能与次要终点（估计肾小球滤过率（eGFR）下降≥40%或发生ESKD）相关的候选位点。对候选变异位点进行功能注释、表达数量性状位点（eQTL）研究，探索表观遗传结构、候选基因的差异表达以及基因型与临床特征之间的关联。值得注意的是，SLC8A1、SFMBT2和FAM19A5的位点变异还与eGFR斜率和蛋白尿相关，FAM19A5的风险等位基因与肾小球硬化和肾小管间质损伤有显著关联。这些发现为阐明IgAN进展机制和开发新治疗靶点提供了重要依据[3]。
表观遗传学方法全面分析IgAN患者外周免疫细胞，揭示IgAN的预后生物标志物
IgAN的临床表现和预后具有异质性。韩国学者Soojin Lee等人研究表明，在各类免疫细胞中识别出了大量的差异ATAC峰，其中CD8+T细胞亚群中的差异最为显著。基因本体（GO）分析进一步表明，根据IgAN进展状态分类，CD8+T细胞存在显著的功能差异。此外，B细胞和CD4+T细胞亚群在ST6GALNAC5基因位点均显示出显著的染色质可及性差异。这有望为开发新型、疾病特异性生物标志物和改善IgAN患者的预后评估提供基础[4]。
血清GDF15可能预测IgAN患者的心肾预后
中国学者 Cheng等人的研究探讨了血清GDF15与IgAN患者临床及病理特征之间的相关性，他们发现血清GDF15水平与24小时尿蛋白定量呈正相关（r=0.405，P<0.001），与eGFR呈负相关（r=-0.606，P<0.001），且在与肾小管萎缩或间质纤维化、新月体病变及肾内动脉病变相关的患者中，血清GDF15水平较高。此外，使用中位数GDF15 825.60 pg/ml作为切点值，将IgAN患者分为高水平GDF15组（高组，n=52）和低水平GDF15组（低组，n=52）。高组IgAN（≥825.60 pg/ml）患者糖尿病和基础心血管疾病均比例较高（P=0.002、P=0.005），提示IgAN患者较差的心肾预后[5]。
总结
本届ASN大会中广泛讨论了IgAN的相关发病机制以及生物标志物研究进展。这些研究揭示了补体C3和补体激活的旁路途径在IgA肾病发病机制中的核心作用，以及肾内补体激活与IgAN慢性损伤和肾脏纤维化的关联。此外，免疫细胞功能差异、血清GDF15水平等作为IgAN预后评估的潜在生物标志物，也将为IgAN的个体化治疗和新治疗靶点的开发提供重要依据。
参考文献
审批码：FAB0033019-76887，有效期为2024-10-24至2025-10-23，资料过期，视同作废