从偶然的灵感到创业获辉瑞、诺华数十亿美元合作，耶鲁蛋白降解先驱如何缔造传奇？

药明康德

2024-10-26 07:06发布于江苏药明康德官方账号

▎药明康德内容团队编辑

1998年，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deschaies教授意外结识——一场学术会议的组织方恰好将两人的座位排在了一块。即兴交谈中，一个关于蛋白降解疗法的构想在二人脑海中逐渐成型。这次奇妙的相遇埋下了希望的种子并茁壮成长，多年后，蛋白降解疗法在学术界和产业界掀起热潮，迎来了井喷式发展时代。Craig Crews教授创立的两家公司备受市场青睐，开发蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的Arvinas公司在2021年与辉瑞达成20亿美元合作，又在2024年4月与诺华达成超10亿美元合作；聚焦新一代降解技术调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）的Halda Therapeutics公司则在2024年8月刚刚完成1.26亿美元的B轮扩展融资。

作为全球支持蛋白降解疗法研发的重要赋能平台之一，药明康德也一路见证了两家“明星”公司从萌芽、成长，到如今的快速发展。在近期药明康德举办的投资者日期间，药明康德联席首席执行官杨青博士提到了这些成就背后的创业和合作故事。公开信息显示，早在2016年，药明康德在蛋白降解疗法开发尚在起步阶段时就建设了相应能力，是全球最早赋能PROTAC和RIPTAC类药物研发的公司之一。作为Arvinas和Halda Therapeutics的合作伙伴[参考资料1~2]，药明康德在多个环节深度赋能两家公司的新药研发，助力一流基础科学发现转化为创新疗法。

一场思维火花的碰撞，攻克“难以成药”靶点

两家公司取得当下的成功并非偶然。在创立公司之前，Craig Crews教授就已深耕蛋白质调控研究多年，他试图利用细胞内天然的“回收系统”，也就是“泛素介导的蛋白降解系统”构建抗癌疗法。时间回到1998年，Craig Crews教授与Ray Deschaies教授的思维火花碰撞带来了一个绝妙的想法，如果能给致病蛋白打上标签，将其送到用细胞内的天然“回收系统”进行“摧毁”，不就能达到治疗疾病的目的了吗？不仅如此，那些既往“难以成药”的靶点也将可以被干预。人类已知的与疾病有关的蛋白质中，超过90%还无法通过传统疗法靶向干预，仍需全新解决方案。

2001年，两位教授共同发表了一篇具有里程碑意义的论文，他们设计了一种分子，其一端是能够结合目标蛋白的小分子，另一端则是能结合E3连接酶的多肽。研究发现，这种人造分子的确能将目标蛋白“拉拽”到E3连接酶附近，利用泛素介导的蛋白降解系统进行降解。由于这是一款能够靶向蛋白进行降解的嵌合分子，Craig Crews教授将其命名为“PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）”。在后续的研究中，Craig Crews教授团队又将PROTAC中的多肽部分替换为小分子，以提高细胞膜穿透能力、改善成药性。

为了更快推进PROTAC的研发，在2013年，Craig Crews教授创立了Arvinas公司。开发临床可用的PROTAC分子百端待举，首要任务便是解决口服疗法最关键的生物利用度问题。2016年，这一难关终获突破，挖掘更多候选PROTAC分子、加快启动临床前研究成为迫在眉睫的事项，Arvinas公司就选择了药明康德作为合作伙伴，8年来持续合作至今[参考资料1]。杨青博士介绍，“在PROTAC分子研发的多个环节，如化学研究、生物学研究、临床前实验、工艺开发和生产等，药明康德都提供了服务。”PROTAC技术从分子设计到纯化分析的一系列环节都充满挑战，但药明康德在早期就已经开始布局PROTAC相关能力和技术，能够完成PROTAC分子的发现、各种特殊结构和不同规模量级的定制化合成，以及分析纯化和测试，为PROTAC药物研发提供有力支持。

星光不负赶路人。2019年，首个PROTAC分子的论文发布后的18年，Arvinas公司的两款候选疗法首次挺进临床试验阶段，并于次年获得临床概念验证。2021年，Arvinas进一步公布积极数据，旗下靶向降解雌激素受体的ARV-471能够将患者肿瘤组织中的雌激素受体表达水平平均降低62%，这款分子也赢得了辉瑞高达20亿美元的合作，目前已处于临床3期研发阶段。另一款针对前列腺癌的在研疗法ARV-766在今年4月以高达10.1亿美元的数额授权诺华合作开发。此前，Arvinas公司的专有平台技术也赢得了基因泰克、拜耳等众多大型药企的青睐与合作。

在Arvinas公司率先斩获积极的临床数据后，整个蛋白降解疗法领域也迎来井喷式发展。2024年，已有近80款[参考资料9]在研蛋白降解疗法处于临床开发阶段。

从PROTAC到RIPTAC，创新永不止步

在PROTAC领域大获成功后，Craig Crews教授并未停下创新的脚步。

包括蛋白降解疗法在内的多种靶向抗癌疗法都基于相似的开发策略，那就是靶向癌症的驱动因子。但癌细胞会通过产生突变或者激活其它信号通路，不再依赖靶点蛋白的功能，从而产生耐药性。尽管如此，这些靶点蛋白仍然在癌细胞中特异性高度表达，能否进一步利用这些蛋白，开发新的抗癌疗法呢？

这正是Craig Crews教授想到的全新策略——RIPTAC。与PROTAC类似，RIPTAC也利用了诱导接近的原理，其一端可结合肿瘤高表达的蛋白，而另一端与维持细胞生存的关键蛋白结合，它们构成的三元复合体会抑制细胞的生存功能，从而诱导肿瘤细胞死亡。健康细胞由于肿瘤特异性蛋白表达水平不高，所以不会形成复合体，也就不受影响。

Craig Crews教授也创立了一家全新的公司Halda Therapeutics来推进RIPTAC疗法开发。2023年2月，在美国临床肿瘤泌尿生殖学会（ASCO GU）癌症研讨会上，Halda公司首次公开展示了一款RIPTAC候选疗法的临床前数据，该疗法在小鼠模型中对于前列腺癌细胞生长的抑制作用优于当前的前列腺癌标准疗法。

这一开创性模式的潜力迅速得到行业的关注和认可。2024年8月，Halda公司宣布已完成1.26亿美元的B轮扩展融资，获得的资金将用于推动两款RIPTAC候选药物进入临床试验，其中一款药物HLD-0915预计将在2025年上半年启动针对转移性、去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期临床试验。

此前药明康德在蛋白降解疗法领域合作中展现出的高质量服务和成果交付实力也获得了合作伙伴的高度认可。Arvinas董事长、总裁兼首席执行官John Houston博士曾在一次公开访谈中赞赏道[参考资料2]：“如果没有这种合作关系，我们就不会走到今天的位置。”疾风知劲草，Halda公司在2019年成立之初即选择与药明康德再度携手，并在关键新药即将进入临床开发阶段时进一步扩大了与药明康德的合作范畴[参考资料1]。

CRDMO端到端赋能，加速学术成果转化落地

从实验室的基础研究成果到具有变革性的创新疗法，Craig Crews教授创立的两家公司赋予了小分子药物全新的定义。药明康德能够在这个领域发展初期就成为这两家新锐公司的合作伙伴也绝非偶然，这得益于独特的CRDMO业务模式。R（研究）让药明康德能够立于产业前沿，及时捕捉机遇并快速建设相应能力，同时R端还能够为下游D+M（开发+生产）业务开源和引流，并形成合力，打通新药研发全链条，实现“端到端”的助力。理解这些趋势并建立能力的过程也形成了强大的“飞轮效应”，使得药明康德能够在行业风口早期把握机遇，充分感知用户需求，并形成规模效应、快速迭代更新，最终为客户极致赋能，加快新药研发，造福患者。

多年来，药明康德针对蛋白降解疗法开发已搭建了完善的一体化赋能平台，服务超过150家客户，全球市场渗透率达66%。在其他多类新分子领域，药明康德也走在行业前列，新分子整体市场渗透率约26%。

我们期待Craig Crews教授的这两家公司走得更远，更快带来相应疗法问世，造福更广泛的患者。药明康德也将一如既往地站在行业前沿，为那些富有勇气的创新开拓先锋赋能，以期实现“让天下没有难做的药，难治的病”。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] 2024 WuXi AppTec Investor Day, Research Enabling Platforms Enhance CRDMO Model. Retrieved October 17, 2024 from https://static.wuxiapptec.com/99/20240926/2024%20WuXi%20AppTec%20Investor%20Day%20-%20Research%20Enabling%20Platforms.pdf

[2] 降解无可成药性靶点，PROTAC距离新药研发圣杯还有多远？| 专访. Retrieved October 17, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/MBvZ3dJh-tqVZ0y_a1qung

[3] Arvinas. Retrieved October 1, 2024 from https://www.arvinas.com/research-and-development/pipeline/

[4] Arvinas Announces Oversubscribed $350 Million Private Placement. Retrieved November 27, 2023 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-oversubscribed-350-million-private-placement

[5] Halda Therapeutics Secures $126 Million Financing to Advance RIPTAC™ Cancer Therapies into the Clinic for Major Solid Tumors. Retrieved August 12, 2024, from https://haldatx.com/halda-therapeutics-secures-126-million-financing-to-advance-riptac-cancer-therapies-into-the-clinic-for-major-solid-tumors

[6] MeiraGTx Announces $50 Million Offering of Ordinary Shares led by Sanofi and Reports Second Quarter 2024 Financial and Operational Results. Retrieved August 12, 2024, from https://investors.meiragtx.com/news-releases/news-release-details/meiragtx-announces-50-million-offering-ordinary-shares-led

[7] A tinkerer takes on cancer by hijacking the tiny garbage trucks inside every cell. Retrieved May 18, 2016 From https://www.statnews.com/2016/05/18/cancer-cellular-garbage-trucks/

[8] Békés, M., Langley, D.R. & Crews, C.M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov 21, 181–200 (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6

[9] Insight数据库

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