终于知道脂肪肝是怎么“吃”出来的了！《细胞-代谢》封面颠覆认知，氨基酸竟是脂肪肝脏合成的主要原料

▎药明康德内容团队编辑  

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）俗称“脂肪肝”，特征就是肝脏脂肪过度堆积。由于脂肪肝通常都存在代谢功能障碍，近年来其被更名为代谢相关脂肪性肝病（MASLD）。如今，脂肪肝正在成为肝硬化和肝癌的主要病因，威胁着约三分之一成年人的健康。如何避免脂肪肝的发生发展，是亟需引起重视的问题。

大部分脂肪肝与不健康的生活习惯有关。改善饮食有助于缓解或逆转已有的脂肪肝，比如适当控制热量摄入，少吃油腻食物、少喝含糖饮料等。然而，脂肪肝并不仅仅是摄入脂肪过多造成的，单纯吃得清淡也不一定能解决脂肪肝的问题。

脂肪肝究竟是怎么吃出来的？就在刚刚发表的一篇研究论文中，科学家们有了新的发现。来自中科中山药物创新研究院（ZIDD）国际中心、新加坡科技研究局（A*STAR）分子细胞研究所（IMCB）韩卫平教授团队、广州实验室傅肃能教授团队以及清华大学生命科学学院的联合研究团队在《细胞-代谢》发文，指出膳食蛋白质和氨基酸在肝脏脂合成及脂肪肝发生发展中起到了核心作用。简单来说，摄入蛋白质过多，与脂肪肝风险提升有密切关系；相反，动物实验显示，已有脂肪肝的肥胖小鼠可通过低蛋白饮食减轻脂肪肝。

▲这项研究成果也凭借其重要性登上了《细胞-代谢》杂志的封面

根据论文介绍，脂质从头合成（DNL）升高是脂肪肝的核心变化之一，也就是肝脏会更积极地利用碳水化合物和蛋白质等前体合成脂肪酸，因此这个过程也成为治疗该疾病的明星靶点。不过，肝脏新合成的脂肪酸主要是以哪种营养素为前体，一直以来并不确定。

此次研究中，作者首先利用美国国家健康和营养检查调查（NHANES）数据库，探索了三大宏量营养素（碳水化合物、蛋白质、脂肪）与脂肪肝病的相关性。结果发现与既有认知不同，只有中高水平的蛋白质摄入与脂肪肝风险增加相关（约1.45倍），碳水或脂肪的摄入量则并未显示出与脂肪肝风险的相关性。

脂肪肝进一步发展会转变为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。分析数据同样显示，摄入高膳食蛋白质的人群MASH比例翻倍，与摄入总脂肪高的人群一样；相反，高碳水摄入反而与更低的MASH发病率有关。这种相关性集中体现在肥胖人群中。

▲美国成年人群中宏量营养素摄入与脂肪肝病风险之间的关系（图片来源：参考资料[1]）

这些结果提示，蛋白质及其代谢产物氨基酸在脂肪肝中有潜在的贡献。研究团队进而在动物水平上展开了实验，分离小鼠的原代肝脏细胞并通过代谢流分析，直接定量不同营养物质在肝细胞代谢中的贡献。

底物偏好性测试的数据表明，氨基酸是肝细胞线粒体呼吸的主要底物。碳13同位素示踪实验的结果显示，葡萄糖对肝细胞三羧酸循环（TCA cycle）的贡献小于5%，而谷氨酰胺的贡献约为60%。这说明在肝细胞的中心碳代谢中，葡萄糖的直接贡献极低，而氨基酸是三羧酸循环的主要底物。

▲不同营养底物对原代肝细胞的三羧酸循环的贡献（图片来源：参考资料[1]）

TCA是脂质从头合成最重要的前体物质来源。研究团队进一步对肝细胞的脂肪酸进行了碳13同位素标记，发现与TCA的结果一致，谷氨酰胺为肝细胞中新生脂肪酸提供的碳原子明显多于葡萄糖（高出8~40倍），其贡献与果糖相当。

随后，研究团队对6种主要的营养底物进行了系统的比较，结果显示，乳酸、乙酸、氨基酸（谷氨酰胺、丙氨酸、19或20种氨基酸的混合物）对肝细胞脂合成的贡献相当，均显著高于葡萄糖。在体外培养环境的底物浓度下，氨基酸是原代肝细胞的脂合成最主要的碳供体。

接下来，研究团队在生理条件下验证了这一结论。作者将碳13标记的葡萄糖和氨基酸分别掺入水中并喂养小鼠，首次在活体水平上实现了对脂肪酸的高效标记，前所未有地追踪到了肝脏脂合成中约75%的膳食碳源。在体内，葡萄糖和氨基酸的碳原子对肝脏新合成的脂肪酸均有显著贡献，在相同质量下，肝脏利用氨基酸进行脂合成的效率是葡萄糖的2倍左右。

这些体内外实验的结果共同说明，葡萄糖的碳原子主要通过在肝脏外合成次级代谢物（乳酸、乙酸、非必需氨基酸等）来为脂合成提供碳源，而氨基酸则可以直接通过肝脏代谢进入脂合成途径。最终，膳食中的葡萄糖和氨基酸（质量比3:1）分别贡献了45%和30%的新合成脂肪酸。

▲膳食葡萄糖和氨基酸对小鼠肝脏脂肪合成的贡献（图片来源：参考资料[1]）

氨基酸对肝脏脂合成显著且直接的贡献，暗示氨基酸代谢可以作为脂肪肝的治疗靶点。研究者进一步检测了脂肪肝模型——肥胖小鼠中的代谢变化，发现肥胖小鼠肝脏中逆向TCA（还原型羧化）增强，正向TCA介导的氨基酸氧化分解减弱，从而使氨基酸更多地汇入脂合成中。然后，研究者用抑制剂或基因沉默的方式抑制氨基酸摄入或还原型羧化后，的确能够明显抑制肝细胞的脂肪积累。相反，研究者通过在肥胖小鼠肝脏中过表达谷氨酸脱氢酶（GLUD1），将原本去往脂合成的氨基酸代谢流重新导向彻底氧化分解后，降低了脂合成的底物可及性，最终显著缓解了肥胖小鼠的肝脏脂肪变性。

膳食蛋白是氨基酸的主要来源，是否意味着少吃蛋白质有助于脂肪肝的防治呢？为了验证这一假设，研究团队制作了低蛋白饲料（蛋白占比5%）喂养肥胖小鼠。结果显示，与对照组（蛋白占比25%）相比，低蛋白组小鼠的肝脏脂滴明显变小，肝损伤减轻（血液中的谷丙转氨酶ALT活性降低）。转录组学数据也表明，低蛋白组小鼠肝脏中脂合成通路的基因显著下调。这些初步结果提示，低蛋白饮食可以减轻肥胖小鼠的脂肪肝，对肝纤维化、肝硬化等疾病的影响有待进一步探究。

▲低蛋白饮食对肥胖小鼠代谢表型的影响（图片来源：参考资料[1]）

研究作者指出，这些结果为防治MASLD提出了以前未被重视的营养干预靶点，但将低蛋白饮食作为脂肪肝的一种疗法还为时尚早，需要进一步考虑潜在的不良作用、疾病分型及个体差异，关于膳食干预的研究道阻且长。

除了外源摄入的蛋白质外，该研究也充分阐明了内源氨基酸代谢在肝脏里的关键地位，这为脂肪肝治疗提供了新的靶点，还暗示了氨基酸代谢的紊乱可能是多种肝脏功能异常和疾病的影响因素或诱因，值得更多的关注。

▲研究总结示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究作者指出，肝脏是全身氨基酸的集散地，氨基酸的氨基会在肝脏中被转化为尿素，剩余的碳则需通过糖异生、氧化分解及其它过程进行处理，这为氨基酸的碳骨架进入脂合成途径提供了可能。相对而言，葡萄糖在肝脏中会优先储存为糖原，只有少量多余的葡萄糖以及乳酸等过剩的肝外产物会进入脂合成途径。这种代谢模式能够帮助肝脏高效处理氨基酸，对其产物“物尽其用”，同时对糖的利用较为“节俭”，从而为机体储存及供应能量。此机制与肝脏为维持全身代谢平衡而“无私奉献”的特性不谋而合，可能是其作为营养物质备用仓库和中转站的底层基础。