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作为人体内抗击癌症的主力军，理想状态下的CD8+T细胞应该是“闻战则喜”，见到癌细胞就化身虎狼之师开始杀伤才合理。但看了这么多年的科研，奇点糕只能说一句理想很丰满、现实超骨感了，更多时候的场面其实是癌细胞能把CD8+T细胞整“萎了”，而导致这种结果的调控机制当然也不止PD-1/L1通路，不然免疫检查点抑制剂们就不会时常碰壁了。
近日，韩国研究者们在Science Immunology期刊发表的研究成果[1]，就揭示了癌细胞通过细胞接触反制理想状态下的又一重机制：人体内多种实体瘤都存在连接蛋白-4（CNTN-4）的过表达，它会与T细胞表面的淀粉样前体蛋白（APP）结合，抑制T细胞与癌细胞接合（conjugation）并下调T细胞激活状态，因此CNTN4-APP也是值得靶向的免疫抑制性通路。
论文首页截图
如果有读者对阿尔茨海默病（AD）比较熟悉，那应该不会对CNTN4和APP感到陌生，毕竟APP的全名就足够说明它和AD有着密切联系了，学界近年来对它们的研究也主要聚焦在神经科学领域[2]，这一下子跳到癌症还真是不小的跨界。但韩国研究者们的初步分析就显示，至少有13种实体瘤（共分析21种）组织的CNTN4强阳性（≥1+）率超过了50%。
这么看来，该说是CNTN4在癌症领域被大家熟视无睹得太久了。研究者们随即敲除癌细胞的Cntn4或使其过表达，发现癌细胞增殖速率、迁移能力和侵袭性等关键特征并未显著改变，但过表达Cntn4会使癌细胞的凋亡通路和TNF-α等炎症应答通路显著下调；而用重组CNTN4蛋白处理激活T细胞，可直接抑制T细胞增殖和细胞因子分泌两大关键功能，效果甚至比重组PD-L1更强。
CNTN4在多种实体瘤中存在过表达，且可抑制T细胞功能
进一步的实验和染色质免疫沉淀（ChIP）分析显示，重组CNTN4抑制T细胞的机制主要是在T细胞激活时阻碍转录因子p65和NFATc1转位入核，结合到IFN-γ和TNF-α两大关键细胞因子的编码基因启动子部位，同时CNTN4还会通过抑制关键蛋白的磷酸化，干扰T细胞受体（TCR）信号级联，而研究者们专门开发的抗CNTN4单抗就可逆转上述过程。
CNTN4抑制T细胞功能的罪行这就算实锤了，而实体瘤组织内过表达CNTN4的又是癌细胞，那T细胞表面肯定得有与CNTN4发生相互作用的受体，一个巴掌拍不响嘛。于是研究者们采用在人类质膜蛋白库中筛选的方法，找到了两种能与CNTN4结合的APP同源异构体（APP770/751），重组CNTN4与表达APP的T细胞结合，其实也就像PD-1/L1一样。
而特异性敲除T细胞的App，就可显著增强T细胞对癌细胞的黏附能力、细胞毒性及T细胞本身的增殖能力，全方面上调抗肿瘤免疫应答，且APP和CNTN4在细胞外的相互作用可能对T细胞功能影响更明显；而以APP为靶标设计的单抗，也可以起到与抗CNTN4单抗相似的抑癌效果，这也和既有PD-1抑制剂、又有PD-L1抑制剂是同样的道理。
抑制APP同样可增强抗肿瘤免疫应答
最后，研究者们分析了胃癌、肺癌等常见实体瘤患者的数据，证实CNTN4表达水平与免疫激活标志物（GZMB、CXCL9/10等）及接受免疫治疗患者的生存预后大多呈负相关性，APP表达水平也与患者治疗应答有关，说明CNTN4-APP相互作用也有可能参与了当前免疫治疗的耐药，而抗CNTN4或抗APP单抗既可以与PD-1/L1抑制剂协同增效，也有望作为免疫后线治疗使用，特别是对CNTN4或APP高表达、当前预后可能较差的患者。
CNTN4/APP表达水平当前的临床意义