婴幼儿是社会的未来，他们的健康状况直接影响着一个国家的发展和稳定。但幼年时期的他们时刻站在健康与疾病的十字路口。尤其是六个月以下的婴幼儿，免疫系统尚未完全觉醒，是细菌与病毒虎视眈眈的目标。接种疫苗可以帮助他们抵御“恶魔”侵扰，降低疾病传播[1]。
在中国，5岁以下儿童接种的大多数疫苗都已纳入国家免疫规划，使这些传染病的发生得到了有效控制。然而，有三种传染病的疫苗目前并未纳入国家免疫计划，但却在保护儿童健康方面与国家免疫规划疫苗同等重要。
轮状病毒（RV），是儿童腹泻界的“隐形杀手”，曾让全球每年40万至60万无辜小生命黯然消逝。随着RV疫苗的降世，悲剧不在发生，每年的死亡人数锐减至20万左右[2]。除此之外，手足口病和肺炎链球菌感染也是儿童健康的两大威胁。其中，手足口病主要发生在在5岁以下的儿童，其发病率和死亡率长期位居我国丙类传染病之首[3]。而肺炎链球菌则可引起5岁以下儿童发生侵袭性肺炎球菌病（IPD）[4]，对包括中国在内的全球多数国家造成了沉重的疾病负担[5]。
因此，研究人员总结了RV疫苗、手足口病（HFMD）疫苗和肺炎球菌结合疫苗（PCV）在中国的应用现状，以及临床试验疫苗的研究进展，为后续疫苗研发奠定基础。该研究在Frontiers in Pediatrics期刊上发表。
doi: 10.3389/fped.2024.1414177
国内已上市和研发阶段的RV疫苗
RV可通过粪便途径感染婴幼儿肠道上皮细胞，造成细胞损伤，导致腹泻[6]。严重时可导致婴幼儿脱水和死亡。近年来，国内流行的RV主要血清型包括 G1、G2、G3、G4 和 G9[7]。
目前，市场上共有三种RV疫苗（如表1所示），分别是兰州生物制品研究所有限责任公司生产的单价RV疫苗（LLR）和三价RV减毒活疫苗（LLR3）、默克公司生产的五价口服RV疫苗（RotaTeq）。
LLR
是中国首个获得生产许可的RV减毒活疫苗，其对RV性肠胃炎（RVGE）的保护率为35.0%~73.3%，对G3血清型引起的中度RVGE有较高的保护作用[8,9]。经过多次临床观察，LLR 疫苗安全有效，可显著降低 RVGE 的发病率[10]。
LLR3
是在LLR的基础上与G2、G3 和G4重组，获得三价人羊RV重组株[11]。III期临床试验结果表明，该疫苗具有良好的免疫原性、有效性和安全性，并具有良好的交叉保护作用。虽然该疫苗只覆盖G2、G3和G4血清型，但仍能有效预防由G1和G9血清型引起的婴幼儿腹泻[11]。
RotaTeq
是目前世界上使用最广泛的RV疫苗之一[12]，适用于为1.5~8个月大的婴幼儿。该疫苗可有效预防由G1-G4和G9引起的婴幼儿RVGE[13]。临床试验证明，在发达国家和发展中国家，RotaTeq疫苗在减少严重RV疾病方面非常有效（有效率>85%）[14]。不过，非洲等欠发达地区的疫苗效力低于发达国家[15]。
表1. 国内已上市的RV疫苗
武汉生物制品研究所（简称武汉所）通过对6个人类VP7基因和牛基因进行重配，研制出6价基因重配疫苗，覆盖了G1-G4、G8和G9六种流行的血清型，并已完成III期临床试验。在 III 期临床试验中，对 6400 名6-12周大的婴儿进行了多中心、有效性、安全性和免疫原性临床研究。结果显示，口服六价重组RV活疫苗对疫苗所含血清型RV引起的肠胃炎、严重肠胃炎和因肠胃炎住院的保护率分别为69.21%、91.36%和89.21%。该研究表明，口服六价重组RV活疫苗对中国婴儿具有良好的保护作用[7]。
EV-A71疫苗接种有效降低了我国儿童手足口病的发病率，减少了重症病例和死亡病例，保护了儿童的生命健康。国内目前共有三家已上市的EV-A71疫苗，其保护效力如下。
中国医学科学院医学生物学研究所（简称生物所）
生物所率先研发了EV-A71灭活疫苗（2BS 细胞，如表2所示）。该疫苗适用于6个月至3岁的儿童。对 EV-A71 引起的手足口病的保护率可达 97.3%[15]。此外，在IV期临床试验中，通过对接种疫苗的儿童进行长达14个月的长期观察，发现该疫苗对EV-A71的总体保护效率为89.7%，不良反应发生率为 4.58%[16]。通过 IV 期临床试验，该疫苗的接种对象从6个月至3岁儿童改为6个月至5岁儿童。
武汉所
武汉所研制的EV-A71灭活疫苗（Vero细胞，如表2所示）于2017年上市。该疫苗适用于6个月至3岁的儿童。
北京科兴生物制品有限责任公司（简称北京科兴）
2016年6月，北京科兴生产的EV-A71灭活疫苗（Vero细胞，如表2所示）上市，用于预防6个月至3岁儿童感染EV-A71引起的手足口病。在针对6-35个月儿童的III期临床试验中，该疫苗对EV-A71相关手足口病的保护效力达到94.8%[17]。为了让更多儿童获得 EV-A71 疫苗的保护，一项针对36-71个月儿童的III期临床试验于2019年完成。研究结果表明，接种两剂疫苗后，该年龄组儿童的中和抗体阳性率显著高于同年龄组对照组，显示出良好的安全性和免疫原性[18]。2021 年6月，该疫苗的接种年龄范围扩大到6-71个月的儿童，为更多年龄段的儿童提供 EV71 疫苗保护。
表2. 国内已上市的EV-A71疫苗
国内已上市的十三价肺炎疫苗（PCV13）
目前在中国上市的 PCV13 有三种（如表3所示），可用于婴幼儿的主动免疫，预防肺炎球菌感染。分别是辉瑞公司生产的Prevnar 13疫苗、沃森生物的Weuphoria（商品名“沃安欣”）和北京民海的维民菲宝疫苗。这三种疫苗覆盖13个相同的血清型，分别是1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F 和 23F。其中，3、5、6A、6B、9V、14、18C、19A、19F和23F是中国最常见的血清型，且有明显的地区分布[19,20]。
表3. 国内已上市的PCV13
沃森生物的沃安欣疫苗
是中国首个自主研发的 PVC13疫苗，也是全球第二个PVC13疫苗。该疫苗使用甲醛灭活的破伤风类毒素（TT）作为病毒载体[21]。III期临床试验数据显示，针对13种血清型肺炎球菌的抗体阳性率和几何平均滴度均不低于同类进口产品。最近的一项研究表明，接种沃安欣后的不良反应与接种Prevnar 13无明显差异，且大部分不良反应为轻微和常见[21]。
维民菲宝疫苗
使用两种载体蛋白（TT/DT）与肺炎球菌胶囊多糖结合，是世界上首个双载体PCV13疫苗。载体的单一和重复给药可能会影响疫苗接种后的免疫效果，或导致载体引起的免疫抑制[22,23]。使用双载体可避免单一载体蛋白与辅助T细胞竞争对多糖免疫反应的抑制作用。维民菲宝疫苗III期临床试验数据[24]显示，该疫苗对13种血清型肺炎球菌的抗体阳性率和几何平均滴度均不低于同类进口产品，对7个月至5岁的婴幼儿有良好的免疫效果。
在墨西哥接种 RotaTeq 疫苗后，每5.1万名婴儿中有1例肠套叠病例；在澳大利亚接种RotaTeq疫苗后，每10万名婴儿中有5.6例肠套叠病例[25]。2016年，Tate, J.E等人的一项研究显示，在大多数首剂RV疫苗接种后8至11周内，肠套叠住院病例略有增加，但RV疾病显著减少，接种RV疫苗的益处大于肠套叠风险的增加[26]。
研究表明，非肠道途径免疫的非复制性RV疫苗（如亚单位疫苗、VLP 疫苗、灭活疫苗）可产生良好的保护性抗体，同时可规避口服疫苗的缺点，提高了疫苗的有效性和可及性[27]。因此，非肠道免疫RV疫苗是目前的研究热点。
P2-VP8-P（8）重组亚单位疫苗作为肠外RV的候选疫苗，是由VP8截短亚基与TT的P2表位融合而成。临床试验表明P2-VP8-P（8）重组亚单位疫苗实验组抗P2-VP8 IgG血清针对P(4)、P(6)和P(8)的抗原反应显著高于对照组[28]。
目前已有基于G1P(8)株的灭活轮状病毒疫苗（IRV），动物实验表明其具有良好的免疫和保护作用。接种小鼠后，该疫苗产生了强效的血清抗体，并可诱导肠道黏膜免疫[29]。
RV-VLP 疫苗也发展迅速，并在小鼠实验中评估了其免疫原性[30]。
CVA6已成为国内手足口病主要流行株
引起手足口病的肠道病毒有20多种，包括EV-A71、CVA16、CVA10、CVA6等[31]。自2015年EV-A71灭活疫苗上市以来，手足口病病例中EV-A71的阳性检出率较之前明显下降。CVA6和CVA10已逐渐成为优势毒株[32,33]。然而，目前还没有针对CVA6和CVA10的预防性疫苗或特异性治疗药物。因此，加快开发包括CVA6、CVA10和CVA16在内的高效、广谱保护的手足口病多价疫苗是必然趋势。
手足口病多价疫苗研发现状
2018 年，Zhang等人研制的二价CVA6/CVA10全病毒灭活疫苗[34]在免疫应答中未出现免疫干扰，并有效刺激机体产生中和抗体，能够同时中和CVA6和CVA10。随后，Caine 等人开发的三价灭活疫苗（CVA6/CVA16/EV-A71）在小鼠模型中能够完全保护机体免受EV-A71和CVA16攻毒。LIM等人研制的三价灭活疫苗（CVA16、CVA10和CVA6）可诱导体液免疫，产生具有保护作用的中和抗体。
疫苗犹豫也是制约疫苗接种率的重要因素。这主要是由于公众对疫苗安全性的担忧和对传染病危害的忽视。中国上市的RV疫苗、HFMD疫苗和PCV13疫苗的有效性是经受考验的，但仍可能导致局部红肿、发热等轻微不良反应，以及过敏反应和神经并发症等严重不良反应。因此，为了消除民众接种犹豫，在临床试验和疫苗上市后，有必要监测和评估疫苗接种后的不良反应，及时发现和解决潜在的安全问题，确保接种者的健康和安全。